Сравнительное исследование влияния комплекса оксигидроксида железа и севеламера карбоната на основные показатели минерально-костных нарушений у больных, получающих гемодиализ: результаты проспективного рандомизированного активно контролируемого исследован

Таблица 1. Базовые характеристики пациентов, включенных в исследование

Таблица 2. Лабораторные данные, отражающие минерально-костные нарушения у пациентов сравниваемых групп

Рис. 1. Динамика уровней Р у пациентов группы оксигидроксида железа и севеламера карбоната

Рис. 2. Динамика уровней белка Клото у пациентов группы оксигидроксида железа и севеламера карбоната

Рис. 3. Динамика уровней С-реактивного белка у пациентов, получавших оксигидроксид железа и севеламера карбонат

Рис. 4. Среднесуточное количество таблеток, назначаемых пациентам групп сравнения к концу лечения

Введение

Гиперфосфатемия является триггером минерально-костных нарушений при хронической болезни почек (МКН-ХБП) с последующим дисбалансом Са и P в крови и костной ткани, развитием остеодистрофии и сосудистой кальцификации. В последнее десятилетие прогрессирование МКН-ХБП также связывают с повышенным уровнем фактора роста фибробластов 23 (FGF23) и дефицитом протеина αКлото [1]. Действительно, мыши с нокаутом генов белка αКлото и FGF23 имеют общие ключевые фенотипы, связанные с МКН-ХБП, запускающие неконтролируемое повышение уровня фосфата в сыворотке, а также эктопическую и сосудистую кальцификацию [2–4]. Эти животные сыграли важную роль в понимании механизмов взаимодействия αКлото и FGF23 при почечной недостаточности, а также появлении концепции, согласно которой постепенное увеличение уровня FGF23 в крови приводит к подавлению синтеза 1,25-дигидроксивитамина D и развитию гиперпаратиреоза.

Гиперфосфатемия у пациентов с уремией коррелирует с риском смерти [5, 6], и именно поэтому основной целью лечения МКН-ХБП при ухудшении функции почек и при лечении заместительной почечной терапией является контроль фосфора в крови. Однако современные подходы к сокращению потребления фосфатов с пищей в сочетании с приемом кишечных фосфатсвязывающих препаратов (ФСП) часто неэффективны [7, 8]. Выбор оптимального лекарственного средства для коррекции гиперфосфатемии у больных на диализе сегодня становится одной из наиболее важных клинических задач. По разным оценкам, до 74% пациентов с терминальной почечной недостаточностью не соблюдают рекомендации врача (некомплаентны) по приему ФСП [9, 10]. Несоблюдение предписаний врача в первую очередь связано с отказом от приема большого количества таблеток и их неблагоприятными побочными эффектами. С учетом низкой эффективности большинства известных ФСП, применение нового препарата – комплекса оксигидроксида железа, не содержащего кальций и с высокой эффективностью снижающего уровень сывороточного фосфора, представляется перспективным.

Целью настоящего проспективного рандомизированного активно контролируемого исследования было провести сравнительную оценку эффективности нового железосодержащего фосфатсвязывающего препарата − комплекса оксигидроксида железа в сравнении с севеламера карбонатом на показатели МКН-ХБП у пациентов с гиперфосфатемией, находящихся на программном гемодиализе.

Материал и методы

Исследование было проспективным рандомизированным активно кон­тролируемым, проводилось в 2019 г. на базе 12-го отделения гемодиализа ГКБ им. С.П. Боткина г. Москвы. В исследование были включены стабильные пациенты (n = 50) с ХБП 5-й стадии, получавшие лечение программным гемодиализом в течение не менее 12 недель до начала исследования и соответствовавшие критериям включения и исключения.

Критерии отбора в исследование

Критерии включения: возраст 18 лет и старше, независимо от пола, стандартный режим гемодиализа (ГД) три раза в неделю, диализный Kt/V более 1,2 за процедуру, отсутствие изменения дозы ФСП и других препаратов для коррекции МКН (активаторов рецептора витамина D, кальцимиметиков) в течение не менее четырех недель до начала периода отмывания; при скрининговом визите уровень P до процедуры ГД должен был быть ≥ 3,5 мг/дл (1,3 ммоль/л) и < 8,0 мг/дл (2,6 ммоль/л), а в течение периода отмывания ≥ 5,5 мг/дл (1,8 ммоль/л).

Критерии исключения: скорректированный уровень сывороточного Ca менее 1,88 ммоль/л или более 2,75 ммоль/л; уровень интактного паратгормона (иПТГ) более 800 пмоль/л; паратиреоидэктомия в анамнезе не менее чем за шесть месяцев до начала исследования; активное/состоявшееся желудочно-кишечное кровотечение или воспалительные заболевания кишечника; стабильно высокие ежемесячные уровни сывороточного P > 10,0 мг/дл (3,2 ммоль/л) на протяжении трех месяцев до скрининга; поливалентная лекарственная аллергия или непереносимость компонентов лекарств; злокачественные новообразования в анамнезе в течение предшествующих пяти лет.

Дизайн исследования

Исследование включало скрининг, периоды отмывания (четыре недели), титрации доз (восемь недель) и лечения (восемь недель). Перед началом исследования проводилась рандомизация пациентов с помощью интерактивной системы случайных чисел. Пациенты были распределены для лечения оксигидроксидом железа или севеламера карбонатом в соотношении 1:1. Оба исследуемых препарата назначали перорально три раза в день непосредственно во время приема пищи. Каждая таблетка комплекса оксигидроксида железа содержала 500 мг железа. Начальные дозы комплекса оксигидроксида железа были 500 мг (одна таблетка один раз в сутки), севеламера карбоната − 800 мг (одна таблетка три раза в сутки). В дальнейшем дозы препаратов титровали каждые четыре недели, исходя из показателей Р, для достижения целевых значений P (1,13−1,8 ммоль/л). Использовали следующие критерии для коррекции дозы: если концентрация P в сыворотке была более 1,94 ммоль/л, то дозу комплекса оксигидроксида железа увеличивали на 500 мг/день (одна таблетка), а дозу севеламера − на 2400 мг/день (три таблетки); если она находилась в целевом диапазоне 1,13–1,8 ммоль/л, то дозы обоих препаратов не менялись; если уровни Р были менее 1,13 ммоль/л, то дозу комплекса оксигидроксида железа уменьшали на 500 мг в день (одна таблетка), а севеламера карбоната − на 2400 мг в день (три таблетки). Максимальная доза комплекса оксигидроксида железа в нашем исследовании составила 1500 мг (три таблетки в сутки), а доза севеламера карбоната − 7200 мг (девять таблеток в сутки). С восьмой по 16-ю неделю дозы препаратов не изменяли.  В течение всего периода исследования был запрещен прием одно­временно с исследуемыми препаратами других ФСП, а также прием препаратов, влияющих на концентрацию фосфатов и кальция в сыворотке крови.

Критерии прекращения исследования

Критериями прекращения исследования были: развитие любого нежелательного явления (НЯ), которое затруднило бы продолжение лечения; определение уровней P сыворотки крови менее 0,97 ммоль/л или более 3,23 ммоль/л в течение нескольких заборов крови подряд; определение анализов скорректированного уровня Ca в сыворотке крови менее 1,88 ммоль/л и концентрации ферритина более 1000 мкг/л. Прием активных метаболитов витамина D и кальцимиметиков был разрешен, если пациенты получали их до начала исследования в течение четырех недель или более, а дозы этих препаратов оставались неизменными на протяжении всего периода исследования. Ни одному пациенту эти препараты (активные метаболиты витамина D или кальцимиметики) в течение всего периода исследования не были назначены de novo. Между группами различий в использовании этих препаратов не было. Диета, согласно опросу пациентов, на протяжении всего исследования изменялась ими незначительно.

Анализ крови всем больным проводили после двухдневного перерыва до процедуры ГД во время каждого из этапов исследования (период отмывания, титрации доз и лечения). У всех пациентов ежемесячно оценивали уровни P, Ca, иПТГ, белка Клото, FGF23, С-реактивного белка (СРБ). Исследование проводили в соответствии с этическими стандартами, изложенными в Хельсинкской декларации, пересмотренной в 2013 г. , Национальным стандартом Российской Федерации Надлежащая клиническая практика. Все пациенты дали письменное информированное согласие на их включение в исследование.

Оценка эффективности

Первичным результатом эффективности применения фосфатбиндеров была концентрация фосфора в сыворотке крови в конце лечения. Дополнительные оценки включали концентрацию фосфора в сыворотке крови в каждый момент времени, изменение концентрации фосфора в сыворотке от исходного уровня до конца лечения и показатели достижения целевых концентраций фосфора в сыворотке 1,13–1,78 ммоль/л. Целевые концентрации фосфора в сыворотке ≥ 1,13 ммоль/л
и ≤ 1,78 ммоль/л были основаны на целевом диапазоне рекомендаций Ассоциации нефрологов России.

Вторичными результатами эффективности лечения фосфабиндерами были показатели концентрации кальция в сыворотке крови, иПТГ, FGF23, протеина Клото, СРБ.

Безопасность и переносимость

Безопасность и переносимость оценивались по числу НЯ, серьезных НЯ и отказов больных от продолжения лечения препаратами. Что касается безопасности, к НЯ не относили потемнение фекалий и окрашивание языка, вызванные железом, содержащимся в оксигидроксиде железа. Количество пациентов с событиями и частота событий были рассчитаны в каж­дой группе.

Статистический анализ

Сравнения между группами проводились с использованием критерия Фишера. Уровень значимости был установлен на уровне 5%. Для оценки разницы в полученных данных исследований использовались непараметрические методы, компьютерное ПО SPSS 18.0.

Результаты

Эффективность

В исследование были включены 50 пациентов. После рандомизации в обе группы лечения – оксигидроксида железа (Вельфоро) и севеламера карбоната – были включены по 25 пациентов. Из-за развития нежелательных явлений из группы оксигидроксида железа выбыло шесть пациентов (24%) и из группы севеламера карбоната − пять пациентов (20%). В общей сложности завершили исследование 19 (75%) и 20 (80%) пациентов из групп оксигидроксида железа и севеламера соответственно. Базовые характеристики пациентов приведены в табл. 1. Статистически значимых различий между двумя группами отмечено не было.

Влияние терапии препаратами оксигидроксида железа (Вельфоро) и севеламера карбоната на сывороточные уровни Р представлено на рис. 1.

Применение оксигидроксида железа сопровождалось достоверным снижением уровней фосфора с 6,8 ± 1,5 до 5,27 ± 0,99 мг/дл (р < 0,01), в то время как использование севеламера карбоната не оказало существенного влияния на этот показатель.

Изменения лабораторных параметров, отражающих минерально-костные нарушения у пациентов исследуемых групп, представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, применение оксигидроксида железа привело к достоверному изменению уровня P, в то время как использование севеламера карбоната не оказало существенного влияния на этот показатель. Достоверных изменений сывороточных уровней Са, иПТГ и FGF23 не отмечено.

Зафиксировано значительное повышение уровня белка Клото к концу исследования с 6,9 ± 0,028 до 14,8 ± 1,3 пг/мл в группе оксигидроксида железа, в группе севеламера карбоната существенных изменений не отмечено (рис. 2).

К концу исследования отмечалось достоверное снижение уровня СРБ в группе пациентов, получавших оксигидроксид железа, в то время как уровень СРБ в группе севеламера карбоната не изменился (рис. 3).

Анализ полученных данных, приведенных на рис. 3, свидетельствует о значимом снижении уровня СРБ (в два раза) в группе больных, получавших оксигидроксид железа. Применение севеламера карбоната не оказало существенного влияния на этот показатель.

Среднее суточное количество таблеток, которые больные принимали ежедневно в период лечения, составило 2,0 ± 1,5 и 6,1 ± 3,2 в группах оксигидроксида железа и севеламера карбоната соответственно (рис. 4).

Безопасность и переносимость

Существенного различия в частоте возникновения нежелательных явлений, связанных с приемом исследуемых препаратов, не наблюдалось. Наиболее частыми нежелательными явлениями во время приема оксигидроксида железа и севеламера карбоната были тошнота (12 и 4%), диарея (20 и 4%). Запоры (20%), дискомфорт в животе (4%) и боли в животе (4%) встречались только при приеме севеламера карбоната. Большинство случаев диареи были легкими, преходящими и развивались в начале лечения. Всего из исследования по разным причинам выбыло 11 пациентов: из группы оксигидроксида железа шесть больных и пять − из группы севеламера карбоната.

Обсуждение

В ходе нашего исследования было показано, что концентрация фосфора в сыворотке крови при применении оксигидроксида железа достоверно снизилась и в конце лечения находилась в диапазоне контрольных целевых значений (от 1,13 до 1,78 ммоль/л). В то же время прием севеламера карбоната не привел к значимому изменению уровня фосфора в крови. В более ранних работах со схожим дизайном также была показана высокая эффективность оксигидроксида железа [11–13]. В исследовании J. Floege и соавт. [12] применялись более высокие дозы севеламера карбоната, что, возможно, и привело к снижению уровня Р к концу исследования, в отличие от наших данных. Объяснением слабого влияния севеламера карбоната на уровень Р в крови является, вероятно, его низкая фосфатсвязывающая способность (P мг/г ФСП), особенно в сравнении с оксигидроксидом железа (21 против 260 мг/г соответственно) [14]. Подтверждением этого факта служат и данные недавнего систематического обзора исследований Кохрановской базы [15], где отмечена гетерогенность результатов в снижении уровня фосфора в крови на фоне приема севеламера карбоната и очень слабая его эффективность в отобранных для анализа исследованиях.

По нашим данным, среднесуточное потребление таблеток было заметно меньше в группе оксигидроксида железа – 2,0 ± 1,5 против 6,1 ± 3,2 таблетки в сутки в группе севеламера карбоната. В исследовании Y.W. Chiu и соавт. было показано, что прием большого количества таблеток по различным причинам (в среднем 19 таблеток в сутки) негативно влияет на качество жизни пациентов на гемодиализе, а также ухудшает их приверженность к лечению [16], в то время как уменьшение их количества приводит к лучшему контролю Р в крови [17].

Ряд изучаемых лабораторных параметров (ПТГ, Са, FGF23) достоверно не изменялся при применении исследуемых препаратов, что подтверждается и другими авторами [18, 19]. В то же время в нескольких  работах показано снижение FGF23 и иПТГ на фоне применения ФСП [20–23]. Объяснить разницу в полученных результатах может степень влияния фосфатбиндеров на уровень Р. Если уровень фосфора не менялся или степень его снижения была выражена незначительно, не отмечалось снижения уровней иПТГ и FGF23.

Особо следует отметить повышение уровня белка Клото более чем в два раза в группе больных, получавших оксигидроксид железа. Белку Клото сейчас отводится ключевая роль в развитии МКН-ХБП. Первоначально Клото был идентифицирован как белок, препятствующий старению [2]. Впоследствии были обнаружены два паралога, и эти три члена с различными функциями были названы α, β и γ. Первый член семейства αKлото имеет множество функций. Так, трансмембранный белок Клото функционирует как ко-рецептор для фактора роста FGF23, регулируя внешний фосфатный баланс [24]. Внеклеточный домен Клото − растворимый Клото (протеин Клото, который определяли в данном исследовании) препятствует сосудистой кальцификации и процессам старения [25, 26]. ХБП, как было показано в ряде работ, представляет собой состояние тяжелого дефицита Клото [3, 27, 28], а повышение уровня белка Клото может способствовать уменьшению кальцификации сосудов при ХБП [29]. Кроме того, было показано, что гипертрофия и фиброз сердца связаны с первичным генетическим дефицитом Клото и вторичным дефицитом Клото в результате фосфатной нагрузки, старения и ХБП. Гипертрофия миокарда предшествует фиброзу сердца и связана с дисфункцией левого желудочка. Более высокий уровень фосфата и более низкий уровень белка Клото коррелируют с большей гипертрофией сердца и фиброзом во всех изученных моделях.

Растворимый Клото (рКлото) непосредственно подавляет поглощение P и минерализацию, вызванную высоким P, in vivo, что в свою очередь способствует снижению хронической гиперфосфатемии и сосудистой кальцификации [30].

Помимо увеличения рКлото в группе оксигидроксида железа мы наблюдали почти двукратное достоверное снижение уровня СРБ, что свидетельствует о меньшем уровне воспаления у этих больных. Объяснением этого может быть связь воспаления с гиперфосфатемией при МКН-ХБП. Так, хорошо известно, что гиперфосфатемия ассоциирована с дисфункцией эндотелия [31], индуцирует экспрессию ядерного фактора каппа-би (NF-κB) и через него – воспаление [32]. Экспрессия белка Клото в свою очередь подавляется провоспалительными цитокинами опять же через механизм, зависимый от NF-κB [33, 34]. Таким образом, снижение уровня воспаления при более низких уровнях фосфора могло быть одной из причин повышения уровня белка Клото у больных в группе оксигидроксида железа.

Из НЯ немного чаще в группе Вельфоро наблюдалась диарея, большинство случаев были легкими и преходящими. Только четверо пациентов прекратили участие в исследовании из-за диареи, другие пациенты продолжили прием препарата. После прекращения приема лекарства диарея прекратилась у всех больных. Многие пациенты с ХБП, получающие процедуры гемодиализа, страдают от запоров. Прием севеламера карбоната сопровождался усугублением этого симптома у четырех больных, которые были вынуждены также прекратить лечение.

К ограничениям исследования можно отнести открытый дизайн, стандартизацию лабораторных анализов (пациенты посещали диализный центр в разное время суток), присутствие фосфатов в рационе пациентов.

Заключение

Применение оксигидроксида железа в группе больных с ХБП, получающих лечение програм­мным гемодиализом, для коррекции гиперфосфатемии было эффективным и безопасным. При этом отмечено снижение лекарственной нагрузки (среднесуточное потребление таблеток было значительно ниже в группе Вельфоро, чем в группе севеламера карбоната). Напротив, лечение севеламера карбонатом не продемонстрировало существенного влияния на уровень Р в крови, что, возможно, связано с недостаточной дозой препарата и требует дальнейших исследований. Кроме того, применение оксигидроксида железа было ассоциировано с достоверным увеличением уровня белка Клото, а также со снижением уровня СРБ, что может благоприятно повлиять на улучшение клинических исходов в дополнение к эффективной коррекции гиперфосфатемии.