ГЛАВНАЯ

НОВОСТИ

СТАТЬИ

Теория Практика Исследования Интервью Клинические случаи Симпозиумы Медицинский форум

ЖУРНАЛЫ

МЕРОПРИЯТИЯ

Планируемые Прошедшие Фотоотчеты

3D ВЫСТАВКА

МЕДИА

Время эксперта Клинические задачи

Таргетная терапия при распространенном немелкоклеточном раке легкого

Бычков М.Б. (д.м.н., проф.)

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №2

Аннотация
Статья
Ссылки

Рак легкого в индустриальных странах мира занимает ведущее положение как по заболеваемости, так и по смертности среди всех злокачественных опухолей, что обусловливает острую необходимость разработки новых лекарственных препаратов. Расширение знаний о молекулярных законах онкогенеза привело к открытию лекарств, которые нацелены на процессы, участвующие в опухолевом росте.

В статье приводятся данные клинических исследований препаратов Авастин, Иресса, Алимта и др., а также показания к применению отдельных таргетных препаратов при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ).

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антиангиогенная терапия, таргетная терапия, рак легкого, онкология

Таблица 1. Наиболее популярные таргетные препараты, изучаемые при НМРЛ (обзор 2010 г.)

Таблица 2. Показания к применению отдельных таргетных препаратов при НМРЛ (сводные данные 2010 г.)

В России ежегодно раком легкого заболевают более 60 тыс. человек. Среди мужчин каждый четвертый больной со злокачественной опухолью – это больной раком легкого. К моменту установления диагноза более 75% всех больных раком легкого имеют местно-распространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80% больных раком легкого нуждаются в химиотерапии (XT). Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ – плоскоклеточный рак, аденокарцинома, крупноклеточный рак) составляет 80–85% от всех форм рака легкого. Химиотерапия при НМРЛ проводится при распространенном процессе (IIIВ и IV стадии), а также как предоперационная (индукционная, неоадъювантная) при II–IIIА стадиях и послеоперационная (адъювантная) – после радикально проведенного оперативного лечения.

До 90-х гг. прошлого столетия среди активных препаратов при НМРЛ были такие, как цисплатин, доксорубицин, метотрексат и др. Их эффективность в монотерапии не превышала 20%. С введением в клиническую практику таких цитостатиков, как паклитаксел (Таксол), доцетаксел (Таксотер), гемцитабин (Гемзар), винорельбин (Навельбин), иринотекан (Кампто), медиана выживаемости с 6,5 мес. увеличилась до 1 года, однолетняя выживаемость при комбинации этих препаратов с платиновыми производными увеличилась почти в 2 раза – с 25% до 40–50%. Стандартами современной химиотерапии при НМРЛ являются следующие комбинации:

Гемзар + цисплатин;
Гемзар + карбоплатин;
Таксол + цисплатин;
Таксол + карбоплатин;
Гемзар + Навельбин;
Таксотер + цисплатин;
Навельбин + цисплатин;
Этопозид + цисплатин;
Алимта + цисплатин.

Эффективность этих схем лечения 40–60%, при этом 10–15% больных с распространенным НМРЛ живут 2 года и более. И хотя в настоящее время нет общего консенсуса о предпочтительном выборе схемы лечения для первой линии химиотерапии НМРЛ, однако в Европе и других странах используется чаще всего схема Гемзар + цисплатин, а в США – Таксол + карбоплатин.

Таргетная терапия НМРЛ

Острая необходимость разработки новых лекарственных препаратов с одновременным развитием знаний о молекулярных законах онкогенеза привели к открытию лекарств, которые нацелены на процессы, участвующие в опухолевом росте, такие как ангиогенез и рецептор эпидермального фактора роста. Как известно, ангиогенез является важным фактором роста опухоли и ее метастазирования. При формировании новых кровеносных сосудов увеличивается скорость пролиферации опухолевых клеток и роста опухоли. Поэтому выявление различных ангиогенных факторов стало задачей онкологов-исследователей. Одним из этих факторов является сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), который отвечает за стимуляцию формирования новых кровеносных сосудов. Усиление экспрессии VEGF отмечается при многих злокачественных опухолях, и в том числе при раке легкого. Увеличение концентрации VEGF коррелирует с неблагоприятным прогнозом, с уменьшением выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости [1–6].

1. Бевацизумаб (Авастин) – гуманизированное моноклональное антитело, которое связывает VEGF, нейтрализуя его. Изучение Авастина в монотерапии при НМРЛ показало увеличение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Было проведено рандомизированное исследование III фазы Е 4599 (L. Sandler и соавт., 2007), в котором 878 больных НМРЛ, не получавших ранее химиотерапию, были разделены на 2 группы: первая группа получала Таксол 200 мг/м2 и Карбоплатин AUC-6 в комбинации с Авастином в дозе 15 мг/кг, а вторая группа – ту же схему химиотерапии без Авастина. В результате исследования было показано, что добавление Авастина увеличило общую выживаемость с 10 до 12,3 мес., а при аденокарциноме – до 14,2 мес. (р = 0,003). Показатель выживаемости без прогрессирования также достоверно увеличился при добавлении Авастина с 4,5 до 6,2 мес. (р < 0,001). Частота объективного эффекта увеличилась с 15% до 35%, а двухлетняя выживаемость – с 15% до 23% [7]. L.O. Febrenbacher и соавт. показали, что у 120 больных добавление Авастина к схеме Таксотер + Алимта увеличивает число объективных эффектов с 39% до 52,5%, а медиану выживаемости без прогрессирования – с 3 мес. до 4,8 мес. [12]. Аналогичные результаты были получены другими авторами (C. Manegold и соавт., 2007; J. Schiller и соавт., 2008; E. Griesinger и соавт., 2008) [8, 9, 10, 11]. На основании проведенных исследований Авастин был рекомендован для первой линии лечения больных IIIB–IV стадий НМРЛ в составе комбинированной химиотерапии – Гемзар + Цисплатин или Таксол + Карбоплатин.

2. Эрлотиниб (Тарцева) относится к числу наиболее активных ингибиторов EGFR, экспрессия которого сочетается с высоким риском развития метастазов, резистентности к химиотерапии, снижением общей и безрецидивной выживаемости. Механизм действия Тарцевы заключается в прямом ингибировании тирозинкиназного рецептора EGFR и подавлении пролиферации клеток, зависящих от EGFR, блокируя этим самым клеточный цикл в фазе G1.

При НМРЛ Тарцева изучалась в монотерапии в качестве второй линии лечения по сравнению с Таксотером и Алимтой. Результаты исследования показали, что Тарцева обладает одинаковой активностью с этими двумя цитостатиками. В двух крупных исследованиях – TRIBUTE и TALENT – Тарцеву применяли в комбинации с Таксолом и карбоплатином, а также Гемзаром и цисплатином. В этих исследованиях не было получено увеличения эффективности и выживаемости по сравнению с одной химиотерапией. Увеличение выживаемости было получено в исследовании BR.21, в котором 731 больной получал Тарцеву в дозе 150 мг ежедневно либо плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования, медиана общей выживаемости и однолетняя выживаемость были статистически достоверно большими в группе с Тарцевой (р < 0,001).

В большом исследовании TRUST было показано, что при приеме Тарцевы в дозе 150 мг в день до прогрессирования у 2724 больных НМРЛ в качестве второй линии лечения объективный эффект был достигнут у 14% пациентов, а стабилизация процесса – у 54%. Авторы рекомендуют прием Тарцевы как альтернативу второй линии лечения больных НМРЛ. Различные исследования подтвердили хорошую переносимость и умеренную токсичность Тарцевы. Сыпь и диарея являются наиболее частыми побочными явлениями, но они бывают умеренными и слабовыраженными. При этом в высоком проценте случаев отмечается стабилизация заболевания, что в значительной степени влияет на увеличение выживаемости при лечении Тарцевой. Особенно этот факт актуален для пожилых пациентов, которые не могут перенести химиотерапию или химиолучевую терапию [13–21].

V. Miller и соавт. (2008) изучили эффективность Тарцевы при бронхоальвеолярном раке (БАР) и аденокарциноме у 101 больного. Общий эффект (частичная ремиссия) был отмечен у 22% больных. При чистом БАР эффект был получен у 20% с медианой выживаемости 4 мес., а при аденокарциноме и с подтипами БАР – у 23%, 19 мес. соответственно. У больных с мутациями EGFR частичная ремиссия была у 83% с медианой выживаемости 23 мес. Мутации EGFR ассоциировались с частотой объективного эффекта и выживаемостью без прогрессирования. Авторы указывают на роль гистологического диагноза и молекулярных характеристик при лечении НМРЛ [22]. На основании вышеуказанных данных Тарцева была разрешена к применению у больных НМРЛ IIIB и IV стадий, лечившихся без эффекта в первой и второй линии.

3. Гефитиниб (Иресса) является ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора EGFR и не действует на тирозинкиназы других рецепторов. Лечебный эффект Ирессы во второй и третьей линиях лечения был показан в исследованиях IDEAL-1 и IDEAL-2 с объективным улучшением у 19% пациентов во второй линии и 9–12% – в третьей линии терапии. При сравнении активности Ирессы и Навельбина в исследовании INVITE у 99 больных, получавших Ирессу в дозе 250 мг или Навельбин в дозе 30 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, была показана одинаковая эффективность этих препаратов. В то же время частота побочных эффектов в первой группе была значительно ниже, что позволило рекомендовать Ирессу пожилым и ослабленным больным. На конгрессе в Сеуле в 2007 г. были представлены данные о лечении 1466 больных НМРЛ, где было показано, что выживаемость больных, получавших Ирессу, не уступает выживаемости больных, лечившихся Таксотером внутривенно.

Кроме того, частота побочных явлений в группе Ирессы была значительно ниже, а качество жизни – значительно выше. Таким образом, установлено, что применение Ирессы показано больным IIIВ и IV стадий НМРЛ в качестве препарата второй линии лечения, а также для пожилых и соматически ослабленных – в первой линии. Аналогичные результаты были получены другими исследователями [23–29]. Исходя из накопленного опыта, было проведено изучение эффективности Ирессы в специально отобранной группе больных с аденокарциномой, ранее не куривших и лиц монголоидной расы (F. Cappuzzo и соавт., 2007). Объективный эффект был достигнут у 47,6% пациентов, а при FISH-позитивных опухолях – у 64,3%. В азиатских странах Иресса изучалась также в специально отобранной группе пациентов с мутациями тирозинкиназы в домене 19 и 21. В этих исследованиях было отмечено значительное увеличение эффекта лечения Ирессой у больных с мутациями EGFR (37,5%) по сравнению с больными без мутаций (2,6%) [30–35].

Сенсационной стала работа T.S. Mok и соавт., в которой 1217 больных, никогда не куривших, с аденокарциномой легкого были в III фазе клинического исследования рандомизированы на две группы – первая группа получала Ирессу (609 чел.), а вторая группа – Таксол с карбоплатином (608 чел.). В первой группе у 24,9% не было отмечено прогрессирования болезни в течение 1 года, а во второй группе – лишь у 6,7% (р = 0,0001). У пациентов с мутациями EGFR был большой безрецидивный период. Объективный эффект был соответственно 43% и 32% (р = 0,0001), а у больных с мутациями EGFR – 47,3% и 23,5% (р = 0,0013). Это исследование было основанием для рекомендации применения Ирессы в первой линии лечения у больных с аденокарциномой легкого с мутациями EGFR [36].

В последние годы была отмечена закономерность применения различных таргетных препаратов в зависимости от гистологического строения НМРЛ. Так, мультитаргетный препарат Алимта показал лучшие отдаленные результаты и рекомендован при неплоскоклеточном раке для первой и второй линии химиотерапии, а также для поддерживающей химиотерапии. Алимта является новым многоцелевым препаратом из группы антифолатов с усовершенствованным механизмом действия: активируется преимущественно в клетках опухоли за счет процесса полиглутамации и блокирует несколько фолатзависимых ферментов по сравнению с антиметаболитами предыдущего поколения, которые ингибируют только один фермент [37].

Эффективность Алимты была продемонстрирована в крупномасштабном рандомизированном исследовании III фазы с участием 1725 пациентов по оценке комбинации Алимта (пеметрексед) + цисплатин по сравнению с комбинацией Гемзар (гемцитабин) + цисплатин в качестве первой линии терапии распространенного НМРЛ. Дизайном исследования был предусмотрен анализ зависимости результатов лечения от гистологического варианта НМРЛ. Результаты исследования показали, что в группах аденокарциномы и крупноклеточного рака комбинация Алимта + цисплатин продемонстрировала статистически значимое увеличение общей выживаемости по сравнению с комбинацией Гемзар + цисплатин. Медиана общей выживаемости у пациентов с аденокарциномой составила 12,6 мес. в группе Алимта + цисплатин по сравнению с 10,9 мес. в группе Гемзар + цисплатин (р = 0,03). Подобно этому у пациентов с крупноклеточным раком медиана общей выживаемости составила 10,4 мес. в группе Алимта + цисплатин по сравнению с 6,7 мес. в группе Гемзар + цисплатин (р = 0,03). В группе терапии Алимтой и цисплатином значительно реже регистрировались нейтропения, анемия и тромбоцитопения 3–4-й степени тяжести (p ≤ 0,001), фебрильная нейтропения (p = 0,002) и алопеция (p < 0,001) по сравнению с группой Гемзара/цисплатина. Кроме того, использование заместительной трансфузионной терапии (эритроцитарная масса и тромбоцитарная масса) и гемопоэтических факторов роста было достоверно ниже в группе Алимта + цисплатин по сравнению с группой Гемзар + цисплатин [38].

Алимта включена в стандарты терапии Европейского общества медицинской онкологии ESMO (2010) и в рекомендации Национальной образовательной сети по лечению рака NCCN (версия 2011 г.) в качестве первой линии терапии в комбинации с цисплатином, поддерживающей терапии и монотерапии второй линии у пациентов с местнораспространенным и метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ. Авастин рекомендован для первой линии лечения в комбинированной химиотерапии Таксол + цисплатин (карбоплатин) также у больных с неплоскоклеточным раком. Иресса и Тарцева продемонстрировали лучший эффект при аденокарциноме легкого. Другие препараты (цетуксимаб, сорафениб, мотесаниб) еще не получили подтверждения для применения при НМРЛ. В заключение приводим таблицу 2 о показаниях к применению отдельных таргетных препаратов при НМРЛ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антиангиогенная терапия, таргетная терапия, рак легкого, онкология

1. Poon R.T., Fan S.T., Wong J. Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19. P. 207–225.

2. Kim K.J., Li Li, Wirier J. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour grouib in vivo // Nature. 1993. Vol. 362. P. 841–844.

3. Maccbiarini P., Fontanmi G., Duimel E. et al. Angiogenesis: an indicator of metastasis in non-small cell lung cancer invading the thoracic inlet // Ann. Thorac. Surg. 1994. Vol. 57. P. 1534–1539.

4. Fontanmi C., Bigint D., Vignati S. et al. Microvessel count predicts metastatic disease and survival in non-small cell lung cancer // J. Patbol. 1995. Vol. 177. P. 57–63.

5. Sato T., Higasbfyama M., Funai I. et al. Prognostic value of expression of vascular endothelial growth (actor and its fit-1 and KDR receptors in stage I non-small cell lung cancer // Lung Cancer. 2006. Vol. 5. № 9. P. 1–6.

6. Lucchi M., Fonlanini G., Mussi A. et al. Tumor angiogenesis and biologic markers in resected stage NSCLC // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1997. Vol. 12. P. 535–541.

7. Sandler A., Gray R., Perry M.C. et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 2006.Vol. 355. Vol. 24. P. 2542–2550.

8. Manegold C., von Pawel J., Zatloukal P. et al. Randomised, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): BO17704 // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25 (Suppl. 18). LBA7514.

9. Schiller J.H., Harrington D., Belani C.P. et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 2002.Vol. 346. № 2. P. 92–98.

10. Griesinger F., I.askin J., Pavlakis N. et al. Safety of first-line bevacizumab-based therapy with concomitant cardiovascular or anticoagulation medication in advanced or recurrent non-squa¬mous non-small cell lung cancer (NSCLC) in MO 19390 (SAiL) // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 25 (Suppl. 15). P. 8049.

11. Johnson D.H., Fehrenbacher L., Novotny W.F. et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carbo-platin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 11. P. 2184–2191.

12. Fehrenbacher U., O'Neill V., Belani C.P. et al. A phase II, multicenter, randomized clinical trial to evaluate the efficacyan d safefyof bevacizumab in combination with either chemotherapy (docetaxel or pemetrexed) or erlotinib hydrochloride compared with chemotherapyal one for treatment of recurrent or refractory non-small cell lung cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. Ann. Meet. 2006. Vol. 24. P. 7062.

13. Shepherd F.A., Rodrigues Pereira J., Ciuleanu T., Tan E.H., Hirsh V., Thongprasert S. et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 123–132.

14. Clark G.M., Zborowski D.M., Santabarbara P., Ding K., Whitehead M. Seymour L. et al. Smoking history and epidermal growth factor receptor expression as predictors of survival benefit from erlotinib for patients with non-small-cell lung cancer in the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study BR.21 // Clin. Lung Cancer. 2006. Vol. 7. P. 389–394.

15. Wacker B., Nagrani T., Weinberg J., Witt K., Clark G., Cagnoni P.J. Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies // Clin. Cancer Res. 2007. Vol. 13. P. 3913–3921.

16. Spigel D.R., Lin M., O'Neill V., Hainsworth J.D. Final survival and safety result from a multicenter, open-label, phase 3b trial of erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer // Cancer. 2008. Vol. 112. P. 2749–2755.

17. Herbst R.S., Prager D., Hermann R., Fehrenbacher L., Johnson B.E., Sandler A. et al. TRIBUTE a phase III trial of erlotinib HCI (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel (CP) chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. P. 5892–5899.

18. Gatzemeier U., Pluzanska A., Szczesna A., Kaukel E., Roubec J., De RosaF. et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. P. 1545–1552.

19. Tsao M.S., Sakurada A., Cutz J.C., Zhu C.Q., Kamel-Reid S., Squire J. et аl. Erlotinib in lung cancer – molecular and clinical predictors of outcome // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353. P. 133–144.

20. Zhu C.Q., Da Cunha Santos G., Ding K., Sakurada A., Cutz J.C., Liu N. et al. Role of KRAS and EGFR as biomarkers of response to erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21 // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. P. 4268–4275.

21. Hirsch F.R., Varella-Garcia M., Dziadziuszko R., Xiao Y., Gajapathy S., Skokan M. et al. Fluorescence in situ hybridization subgroup analysis of TRIBUTE, a phase III trial of erlotinib plus carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer // Clin. Cancer Res. 2008. Vol. 14. P. 6317–6323.

22. Miller V.A., Zakowski M., Riley G.J., Pao W., Ladanyi A.S., Tsao A. et al. EGFR mutation and copy number, EGFR protein expression and KRAS mutation as predictors of outcome with erlotinib in bronchoalveolar cell carcinoma (ВАС): results from a prospective phase II trial // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24 (Suppl.). Abstr. 7003. P. 364s.

23. Kris M.G., Natale R.B., Herbst R.S., Lynch T.J. Jr., Prager D., Belani C.P. et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small-cell lung cancer: a randomized trial // JAMA. 2003. Vol. 290. P. 2149–2158.

24. Fukuoka M., Yano S., Giaccone G., Tamura T., Nakagawa K., Douillard J.Y. et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. P. 2237–2246.

25. Thatcher N., Chang A., Parikh P., Rodrigues-Pereira J., Ciuleanu T., von Pawel J. et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomized, placebo controlled, multicentre study (Iressa survival evaluation in lung cancer) // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1527–1537.

26. Giaccone G., Herbst R.S., Manelgold C., Scagliotti G., Rosell R., Mille V. et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial-INTACT 1 // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. P. 777–784.

27. Herbst R.S., Giaccone G., Schiller J.H., Natale R.B., Miller V., Manegold C. et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial INTACT 2 // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. P. 785–794.

28. Chang A., Parikh P., Thongprasert S., Tan E.H., Perng R.P., Ganzon D. et al. Gefitinib (IRESSA) in patients of Asian origin with refractory advanced non-small-cell lung cancer; subset analysis from the ISEL study // J. Thorac. Oncol. 2006. Vol. 1. P. 847–855.

29. Bell D.W., Lynch T.J., Haserlat S.M., Harris P.L., Okimoto R.A., Brannigan B.W. et al. Epidermal growth factor receptor mutations and gene amplification in non-small-cell lung cancer: molecular analysis of the IDEAL/INTACT gefitinib trials // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. P. 8081–8092.

30. Hirsch F.R., Varella-Garcia M., Bunn P.A. Jr., Franklin W.A., Dziadziuszko R., Thatcher N. et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo controlled study in advanced non-small cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P. 5034–5042.

31. Giaccone G., Lacona R.B., Fandi A., Janas M., Ochs J.S., Herbst R.S. et al. Epidermal growth factor receptor expression analysis in chemotherapy-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with gefitinib or placebo in combination with platinum-based chemotherapy // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2009. Vol. 135. P. 467–476.

32. Cappuzzo F., Ligorio C., Janne P.A., Toschi L., Rossi E., Trisolini R. et al. Prospective study of gefitinib in epidermal growth factor receptor fluorescence in situ hybridization-positive/phospho-Akt-positive or never smoker patients with advanced non-small-cell lung cancer: the ONCOBELL trial // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. P. 2248–2255.

33. Hirsch F.R., Varella-Garcia M., Cappuzzo F., McCoy J., Bemis L., Xavier A.C. et al. Combination of EGFR gene copy number and protein expression predicts outcome for advanced non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib // Ann. Oncol. 2007. Vol. 18. P. 752–760.

34. Chou T.Y., Chiu C.H., Li L.H., Hsiao C.Y., Tzen C.Y., Chang K.T. et al. Mutation in the tyrosine kinase domain of epidermal growth factor receptor is a predictive and prognostic factor for gefitinib treatment in patients with non-small cell lung cancer // Clin. Cancer Res. 2005. Vol. 11. P. 3750–3757.

35. Han S.W., Kim T.Y., Hwang P.G., Jeong S., Kim J., Choi I.S. et al. Predictive and prognostic impact of epidermal growth factor receptor mutation in non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. P. 2493–2501.

36. Mok T.S., Wu Y.L., Thongprasert S., Yang C.H., Chu D.T., Aaijo N. et al. Gefitinib versus docetaxel or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361. P. 947–957.

37. Adjei A.A. Pharmacology and mechanism of action of pemetrexed // Clin. Lung Cancer. 2004. Vol. 5 (Suppl. 2). P. s51–s55.

38. Scagliotti G., Parikh P., von Pawel J., Biesma B., Vansteenkiste J., Manegold C. et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage NSCLC // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. P. 3543–3551.

Подпишитесь на нашу рассылку
Мы присылаем новости только по вашей специальности