Вопросы вакцинопрофилактики инфекции SARS-CoV-2 при хронических заболеваниях печени

Исследования, проводимые с целью выявления возможного влияния вакцин против COVID-19 на ХЗП, продолжающиеся в настоящее время

За время, прошедшее с начала пандемии COVID-19, благодаря вакцинопрофилактике инфекции SARS-CoV-2 начал формироваться коллективный иммунитет населения. Разработка вакцин против COVID-19 велась намного быстрее, чем разработка любой другой имеющейся вакцины. Менее чем через год ученым удалось разработать вакцины, которые были одобрены для использования во многих странах для защиты населения от SARS-CoV-2, вызывающего COVID-19. По данным, официально передающимся в ВОЗ, в мире насчитывается 3 432 834 530 человек, прошедших полную вакцинацию, что составляет 44,1% населения Земли [1]. Современные возможности генетики, вирусологии и вакцинологии позволяют создавать достаточно безопасные для человека вакцины, а также исключать потенциально опасные для человека реакции на ранних стадиях их доклинических и клинических исследований. Однако даже при таком подходе нельзя произвести вакцину, которая была бы полностью безопасна для всех групп населения, в особенности для пациентов, имеющих хронические заболевания различных систем и органов. Таким гражданам может быть выдан медицинский отвод, показания к которому всегда прописаны в инструкции к самой вакцине. Показания к медицинскому отводу должны строго определяться врачом в каждом отдельном случае, а также регулироваться нормативно-правовой базой министерства здравоохранения отдельной страны. В данном обзоре рассмотрены особенности течения COVID-19 у пациентов с хроническими заболеваниями печени (ХЗП), значение иммунопрофилактики, наличие возможных показаний к медицинскому отводу для пациентов, имеющих различные ХЗП.

По данным проведенных исследований, пациенты с ХЗП, в особенности в сочетании с другими хроническими заболеваниями, более других пациентов подвержены риску декомпенсации основного заболевания и неблагоприятных исходов коронавирусной инфекции. T. Herta и соавт. обобщают патофизиологические механизмы повреждения печени при инфицировании SARS-CoV-2: это и прямые цитопатические эффекты вируса на гепато- и холангиоциты, гипоксическое поражение печени и иммунная дисрегуляция ввиду гиперпродукции провоспалительных цитокинов и цитокинового шторма, а также лекарственно-индуцированное поражение печени при лечении COVID-19 [2]. По данным зарубежных авторов, у пациентов даже с компенсированным циррозом печени (ЦП) ввиду выраженной цитопении, наличия синдрома цитолиза и холестаза при COVID-19 существенно выше вероятность наступления декомпенсации ЦП [3–5]. Всемирная гастроэнтерологическая организация рекомендует строгое наблюдение за такими пациентами в продолжающийся период пандемии, в том числе и ввиду особо опасного развития острого-на-хроническое повреждения печени (acute-on-chronic liver failure, ACLF) [3, 6]. В исследовании T. Marjot статистически подтверждается превалирование показателя смертности от COVID-19 у пациентов с ЦП по сравнению с пациентами, госпитализированными с различной бактериальной инфекцией (34 против 17%; p = 0,03) [7]. Более того, имеются сообщения о манифестации аутоиммунных заболеваний печени (АИЗП) на фоне перенесенного COVID-19 [8, 9].

При рассмотрении вопроса о необходимости иммунопрофилактики COVID-19 у пациентов с ХЗП необходимо отметить вакцины, существующие на рынке иммунобиологических лекарственных препаратов. По состоянию на 11 ноября 2021 г. в мире насчитываются 24 зарегистрированные вакцины [10]. Все они делятся на четыре основных типа: РНК-вакцины, векторные рекомбинантные вакцины, инактивированные вакцины, субъединичные вакцины [11].

РНК-вакцины: матричные, модифицированные, инкапсулированные в липосомы – во время эпидемии COVID-19 были первыми, получившими лицензию за рубежом. Основными достоинствами являются: возможность быстрого и широкомасштабного производства; изменение специфичности, которая важна для скорой адаптации вакцины под различные штаммы SARS-CoV-2; высокая антигенность; исключен мутагенез РНК; при производстве не используются куриные эмбрионы или клеточные культуры [12]. Недостатками данных вакцин можно считать ассоциацию с локальным и системным воспалением ввиду индукции интерферона первого типа [13], увеличение проницаемости сосудов за счет снижения плотности эндотелия [14] и способность модулировать такое состояние системы гемостаза, при котором образуются тромбы [15]. К преимуществам рекомбинантных аденовирусных векторных вакцин относятся легкость проникновения вирусного вектора-основы в клетки и естественность, то есть накапливание непосредственно в клетках иммунизированного хозяина большого количества иммуногенных белков [16]. К числу известных недостатков векторных вакцин относят потенциальную способность самих векторов быть антигенами, иммунодоминантными и реактогенными [12, 16].

В Российской Федерации для вакцинации против COVID-19 у взрослых лиц зарегистрированы следующие вакцины:

• комбинированная векторная вакцина (Гам-КОВИД-Вак, Спутник V) и как ее вариант Спутник Лайт на основе нереплицирующего аденовирусного вектора со встроенным в него фрагментом S-белка SARS-CoV-2;
• вакцина на основе пептидных антигенов (ЭпиВакКорона);
• вакцина коронавирусная инактивированная цельновирионная концентрированная очищенная (КовиВак).

Основными задачами каждой вакцины являются формирование устойчивого иммунитета к вирусному агенту, быстрое развитие иммунного ответа и долговременное действие. Нужно отметить преимущество двухкомпонентных вакцин над однокомпонентными. Примером может быть вакцина Гам-КОВИД-Вак, которая состоит из двух аденовирусных векторов, содержащих ген S-белка SARS-CoV-2. Поочередное введение с разницей в три недели позволяет поддержать иммунную память и обойти возможный ранее сформировавшийся иммунитет к первому введенному вирусному вектору [12], следовательно, продлить эффективное действие вакцины.

Министерство здравоохранения Российской Федерации рекомендует осуществлять вакцинацию и ревакцинацию против COVID-19 любой вакциной, зарегистрированной в установленном порядке, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата [17].

Данные о влиянии вакцин против COVID-19 у пациентов с ХЗП пока еще немногочисленны. Очевидно, что невозможно получить долгосрочные данные за такой небольшой срок. Кроме того, этические и практические барьеры не позволяют следить за группой плацебо в течение длительного времени без проведения активной иммунизации и, таким образом, делают невозможным получение данных рандомизированных контролируемых исследований. Более полная информация о действии вакцин и длительности защиты в настоящее время изучается. Однако ввиду более высокого риска связанной с COVID-19 смертности у пациентов с ХЗП Американская ассоциация по изучению болезней печени (AASLD) и Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) рекомендуют проводить вакцинацию пациентам с ХЗП и факторами риска тяжелой формы COVID-19, в том числе с ЦП, печеночной недостаточностью, гепатобилиарным раком, пациентам с трансплантацией печени [18, 19].

Пациенты, страдающие ХЗП, имеют хорошо известную недостаточность врожденного и адаптивного иммунитета – иммунную дисфункцию, которая предрасполагает к инфекционным осложнениям [20]. Ряд метаанализов показал повышенный риск тяжелой инфекции COVID-19, декомпенсации и смертности у пациентов с ХЗП [21, 22]. Наличие ЦП является независимым предиктором смертности при COVID-19, а крупные регистры сообщают о летальности до 38,0%, при декомпенсированном циррозе – до 70,0% [23, 24].

У пациентов с ХЗП недостаточность врожденной и адаптивной иммунной систем и сопутствующие заболевания (сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания почек) предрасполагают к ослабленному иммунологическому ответу на вакцинацию, как это выявлено, к примеру, при вакцинации от гепатита В [25]. Поэтому не до конца ясно, будет ли достаточно напряженным иммунный ответ и насколько длительно он будет сохраняться после вакцинации. Важно также определить влияние степени тяжести ХЗП на иммунный ответ. В таблице представлены основные исследования, которые проводятся в настоящее время по вопросам влияния вакцинации против SARS-CoV-2 на ХЗП (таблица).

Анализ результатов исследований, посвященных выявлению возможного влияния вакцин против COVID-19 на пациентов с ХЗП, позволяет установить особенности проведения вакцинации у данной категории пациентов, возможные показания к медицинскому отводу.

Для пациентов с ЦП как на стадии компенсации, так и декомпенсации показания для медицинского отвода от вакцинации против SARS-CoV-2 отсутствуют [18, 19].

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С, получающие противовирусную терапию препаратами прямого противовирусного действия, также не имеют противопоказаний к вакцинации, кроме того, они не должны прерывать терапию во время вакцинации от COVID-19 [18].

Согласно рекомендациям AASLD, пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) следует рассматривать в качестве кандидатов для вакцинации. Не рекомендуется прерывать местно-регионарную или системную терапию ГЦК с целью вакцинации [18]. Более того, пациентам с ГЦК следует отдавать приоритет при вакцинировании [19]. Критически важна вакцинация пациентов с АИЗП, но под контролем их реакции на вакцину, которая может быть ослаблена иммуносупрессивной терапией (ИСТ) [7, 18, 19]. Не рекомендуется отказываться от ИСТ до или после вакцинации против COVID-19 в целях повышения вероятности эффективности вакцины.

Для категории пациентов, находящихся в листе ожидания на трансплантацию печени и в посттрансплантационном периоде, особенно важна профилактика инфекций, и прежде всего вакцинопрофилактика. Предтрансплантационную вакцинацию рекомендуется проводить во всех возможных случаях, сроками минимум за две недели до трансплантации [18, 19]. Если вакцинация не была проведена до трансплантации, например, в ситуации экстренной трансплантации, а также когда требуется ревакцинация, оптимальные сроки вакцинации реципиентов не установлены, но рекомендуется проводить ее через 1–3–6 месяцев после трансплантации, пока дозы иммуносупрессивных препаратов не будут снижены до поддерживающего уровня [19, 31]. Пациентам с продолжающимся острым отторжением рекомендуется пройти вакцинацию после того, как отторжение будет разрешено.

У пациентов с ХЗП на стадии ЦП, печеночной недостаточности, а также находящихся на ИСТ, могут использоваться вакцины на основе м-РНК, нереплицирующие векторные, а также инактивированные, рекомбинантные; рекомендуется избегать или применять с осторожностью живые аттенуированные вакцины. Во всех случаях необходим контроль уровня антител после вакцинации, при необходимости возможна ревакцинация, но не менее чем через 28 дней после последнего введения и только после консультации лечащего врача [18].

В российской практике вакцинопрофилактики, с учетом утвержденных 2 июля 2021 г. временных методических рекомендаций «Порядок проведения вакцинации взрослого населения против COVID-19», описаны только следующие показания к выдаче постоянного медицинского отвода: тяжелые аллергические реакции в анамнезе, гиперчувствительность к какому-либо компоненту вакцины, реакция или поствакцинальное осложнение на предыдущее введение вакцины, иммунодефицит (первичный). Для вакцины КовиВак действует постоянный медотвод у пациентов старше 60 лет [32].

Согласно последним рекомендациям ВОЗ от 26 октября 2021 г., пациенты с ХЗП не относятся к категории лиц с ослабленным иммунитетом, которые нуждаются в определенном наблюдении [33].

В заключение необходимо отметить, что часть пациентов с ХЗП (на стадии ЦП, с сопутствующей патологией, находящиеся на ИСТ) подвержены высоким рискам и частоте развития осложнений, а следовательно, имеют худшую выживаемость и высокую смертность [34[. Иммунизация не только снижает риск развития декомпенсации основного заболевания, тяжесть COVID-19, но и играет решающую роль в инициации и повышении коллективного иммунитета. Все существующие вакцины в РФ не имеют противопоказаний к применению у пациентов с ХЗП. Однако остается важным контроль иммунного ответа у таких пациентов, выявление возможного долгосрочного влияния вакцин на заболевания печени, проведение как ретро-, так и проспективных исследований, цели и задачи которых также приведены в данном обзоре.