Гастроэнтерологические проявления у пациентов с инфекцией COVID-19

В декабре 2019 г. в провинции Хубэй в г. Ухань (Китай) был зарегистрирован первый случай заболевания новой коронавирусной инфекцией, вызванной вирусом SARS-CoV-2. Вскоре инфекция распространилась по всему миру [1]. 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила эту вспышку пандемией.

На текущий момент в мире зафиксировано свыше 50,1 млн случаев заболеваемости, из них более 1 млн с летальным исходом. В Российской Федерации зарегистрировано 1,7 млн случаев заболеваемости, из них 1,7% с летальным исходом. За короткий промежуток времени этот высококонтагиозный вирус создал опасную эпидемиологическую обстановку, дестабилизировавшую систему здравоохранения и экономику всего мира [2].

Клиническая картина инфекции COVID-19 впервые была описана группой китайских специалистов под руководством C. Huang в журнале The Lancet 24 января 2020 г. на примере 41 пациента [3]. Основные симптомы заболевания были схожи с проявлениями гриппа и включали лихорадку, непродуктивный кашель и миалгию. Проведенный позднее метаанализ результатов наблюдений 46 959 пациентов с инфекцией COVID-19 позволил описать клиническую картину заболевания более детально. Согласно этому анализу, клинические симптомы новой коронавирусной инфекции следующие: лихорадка (87,3%), сухой кашель (58,1%), диспноэ (38,3%), миалгия (35,5%), боль и чувство сдавления в грудной клетке (31,2%) [4].

По мере распространения инфекции COVID-19 появляются новые данные о ее течении и симптомах, в том числе гастроинтестинальных проявлениях. При ретроспективном анализе данных установлено, что частота возникновения симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при инфекции COVID-19 варьируется в пределах 11,4–50% [5]. В метаанализе с участием свыше 4000 пациентов распространенность гастроэнтерологических симптомов составила 17% [6]. Дебют заболевания с гастроинтестинальных проявлений наблюдался в 3–10% случаев у взрослых.

Метаанализ 47 исследований с участием 10 890 пациентов показал следующую частоту выявления симптомов со стороны ЖКТ: диарея 7,2–8,2%, тошнота или рвота 7,1–8,5%, боль в животе 2,0–3,4%. Повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) зарегистрировано в 13,6–16,5% случаев, аланинаминотрансферазы (АЛТ) – в 13,6–16,4%, билирубина – в 15,0–18,5% [7].

Сообщается о случаях манифестирования заболевания с гастроэнтерологических симптомов, проявляющихся в среднем за 1–5 дней до развития респираторных симптомов [8]. Описано течение заболевания с наличием диареи и рвоты без повышения температуры и других классических проявлений [9].

Следует отметить, что симптомы инфекции COVID-19 могут имитировать другие желудочно-кишечные заболевания, например воспалительные заболевания кишечника [10].

Появляется все больше данных, подтверждающих возможность фекально-орального пути передачи новой коронавирусной инфекции. С пятого дня заболевания РНК вируса SARS-CoV-2 может выявляться в кале. Метаанализ восьми исследований показал наличие РНК SARS-CoV-2 в кале в 40,5% случаев (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 27,4–55,1%) [11]. У некоторых пациентов РНК сохранялась после купирования симптомов заболевания и при наличии отрицательных мазков, взятых из носовой полости и ротоглотки [12, 13].

Механизм развития гастроэнтерологических симптомов на фоне инфекции SARS-CoV-2 изучается. Однако существует несколько теорий на этот счет. Первым этапом жизненного цикла вируса является рецепторная адсорбция вирусной частицы на поверхности клетки-мишени в результате специфического связывания первой субъединицы спайкового белка S1 с клеточным рецептором. Для SARS-CoV-2 таковым является ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2). При изучении данного вируса установлено, что АПФ2 экспрессируется не только в клетках альвеолярного эпителия, но и в клетках слизистой оболочки полости рта, эпителия языка, холангиоцитах, гепатоцитах, в эпителии пищевода, тонкой и толстой кишки [14, 15]. По данным электронной микроскопии образцов, полученных у пациентов с инфекцией COVID-19, наблюдается повреждение слизистой оболочки пищевода, желудка и кишечника в виде эпизодической лимфоцитарной инфильтрации в плоском эпителии пищевода и обильной инфильтрации плазматическими клетками и лимфоцитами с интерстициальным отеком слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной и прямой кишки. При окрашивании образцов выявлено, что патологические участки в основном распределяются в цитоплазме эпителиоцитов желудка и кишечника и ресничках железистых эпителиоцитов, но редко отмечаются в клетках плоского эпителия пищевода. Вирусный нуклеокапсидный белок обнаружен в цитоплазме клеток железистого эпителия желудка, двенадцатиперстной и прямой кишки [16]. При исследовании биоптатов ткани печени у пациентов, умерших в результате инфекции COVID-19, описан апоптоз гепатоцитов с набуханием митохондрий, дилатацией эндоплазматического ретикулума и уменьшением гранул гликогена вместе с широко распространенным некрозом [17]. В других исследованиях, несмотря на выявление РНК SARS-CoV-2 в ткани печени пациентов с инфекцией COVID-19, гистологическая картина в основном соответствовала ишемии печени [18] или ранее существовавшему заболеванию печени [19]. Было высказано предположение о влиянии цитокинового шторма на гистологические изменения. Исходя из этого, можно предположить, что желудочно-кишечные симптомы инфекции COVID-19 вызываются как прямым действием вируса, так и повреждением тканей и органов вследствие иммунного ответа.

Предполагается наличие трех основных механизмов возникновения желудочно-кишечных симптомов:

• тропизма SARS-CoV-2 к ЖКТ, определяющего соответствующую симптоматику у пациентов с инфекцией COVID-19;
• синдрома цитокинового шторма, при котором активированные лимфоциты выделяют большое количество цитокинов, что приводит к системному воспалительному ответу, вызывающему повреждение ЖКТ [20];
• нежелательных эффектов лекарственных препаратов (антибиотики, противовирусные препараты).

Влияние SARS-CoV-2 на верхние отделы ЖКТ недостаточно изучено. Основными симптомами при этом являются потеря аппетита, тошнота, рвота и/или боль в животе. Снижение аппетита – наиболее распространенный симптом, хотя и достаточно неспецифичен [21].

По наблюдениям китайских исследователей, доля симптомов со стороны ЖКТ, особенно потеря аппетита и боль в животе, у пациентов, нуждающихся в лечении в условиях интенсивной терапии, выше, чем у пациентов с более легким течением заболевания: потеря аппетита – 66,7 и 30,4%, боль в животе – 8,3 и 0% соответственно [22]. Интересно, что у пациентов с гастроэнтерологическими проявлениями прогноз заболевания менее благоприятный, чем у пациентов без таких симптомов [23].

Опубликованы данные о распространенности тошноты и рвоты при инфекции COVID-19. В метаанализ было включено 26 исследований с участием 5955 пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Суммарная распространенность составляла 7,8% (95% ДИ 7,1–8,5). Анализ подгруппы (1901 пациент, семь исследований), включавшей пациентов из Германии, Сингапура, США, Австралии и Нидерландов, продемонстрировал более высокую распространенность – 14,9% (95% ДИ 13,3–16,6), чем в Китае – 5,2% (95% ДИ 4,4–5,9%) [7].

В настоящее время информация, подтверждающая непосредственное влияние вируса SARS-CoV-2 на пищевод, не получена, но имеются данные о частом выявлении изжоги как симптома COVID-19, требующей стандартной терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП) или блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов [21].

В небольшом наблюдении (n = 10) фамотидин при кислотных рефлюксах у пациентов с инфекцией COVID-19 продемонстрировал клинические преимущества. На фоне терапии этим препаратом отмечалась положительная динамика [24]. Впоследствии это было подтверждено в ретроспективном когортном исследовании с сопоставлением оценок предрасположенности [25].

Опубликованы данные о потенциальном влиянии ИПП на восприимчивость к SARS-CoV-2. Из 53 130 участвовавших в онлайн-опросе пациентов, принимавших препараты данной группы, диагноз инфекции COVID-19 подтвержден у 3386 (6,4%) [26]. Авторы предположили, что прием ИПП – один из факторов риска заражения COVID-19. Вероятно, это может быть обусловлено гипохлоргидрией на фоне применения ИПП, которая нарушает эффективность кислотно-пептического барьера желудка от бактерий и вирусов [27]. Поскольку SARS-CoV-2 использует рецептор АПФ2 для быстрого проникновения и репликации в энтероцитах [28], повышение рН желудка > 3 в результате использования ИПП позволяет вирусу легче проникать в ЖКТ [7].

В регрессионном анализе у лиц, использовавших ИПП один (отношение рисков (ОР) 2,15; 95% ДИ 1,90–2,44) или два раза в день (ОР 3,67; 95% ДИ 2,93–4,60), значительно увеличились шансы на положительный результат теста на COVID-19 по сравнению с теми, кто не принимал ИПП [26].

Вместе с тем при детальном анализе представленных данных следует обратить внимание, что основную когорту заболевших COVID-19 составили лица в возрасте 30–39 лет (74,5%). По мнению R. Hunt и соавт., в этом исследовании не учитывалось, что более молодые пациенты с COVID-19 менее склонны к использованию мер защиты, чем представители старшего поколения [21].

В очень большом (n = 132 316) корейском общенациональном когортном исследовании с сопоставлением оценок предрасположенности использование ИПП не увеличило восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2, но было связано с худшими исходами COVID-19 [29]. Помимо антисекреторной активности ИПП обладают различными плейотропными эффектами, в том числе противовоспалительным и иммуномодулирующим [30].

Результаты ряда исследований демонстрируют противовирусную активность, а данные одного исследования – ингибирование репликации SARS-CoV-2 [31]. Кроме того, ИПП влияют на насосы вакуолярной АТФазы, приводя к повышению эндолизосомного pH и нацеливаясь на эндосомные комплексы, критически важные для вирусного транспорта [21].

В ретроспективном исследовании у 179 пожилых пациентов, получавших ИПП, вероятность заражения SARS-CoV-2 и развития COVID-19 была в 2,3 раза меньше (ОР 0,44, 95% ДИ 0,23–0,81), чем у пациентов, не принимавших ИПП [32].

Таким образом, опубликованные данные достаточно противоречивы. В исследовании, показавшем большое количество сопутствующих инфекций у больных, принимавших ИПП [33], почти у 50% пациентов не было четких показаний к кислотосупрессивной терапии. Это еще раз подчеркивает необходимость назначения лекарственных средств в эпоху COVID-19 только по показаниям.

Проводятся исследования влияния SARS-CoV-2 на состояние печени. Предполагают, что повреждение печени при инфекции COVID-19 – многофакторный процесс и может быть проявлением системной воспалительной реакции в результате нарушения гемодинамики, иммунной гиперактивности и активации цитокинов.

Показано, что семейство коронавирусов (CoV) способно напрямую воздействовать на печень, хотя о SARS-CoV-2 известно мало. Повреждение ткани печени отмечалось у 60% пациентов с инфекцией SARS-CoV-1, которая была идентифицирована как причина вспышки SARS в 2003 г. В гистологическом материале, полученном при биопсии ткани печени пациентов, инфицированных SARS, отмечалось усиление митоза и апоптоза вместе с положительной полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией, соответствующей коронавирусной инфекции, связанной с SARS [34].

Геном SARS-COV-2 на 82% идентичен геному SARS-CoV-1, поэтому предполагается, что у пациентов с инфекцией COVID-19 также возможно прямое повреждение печени в результате вирусной инфекции. Однако в описанном в литературе случае аутопсии геном вируса SARS-CoV-2 не был обнаружен в ткани печени пациента [35].

Отклонение от нормы хотя бы одного биохимического маркера печени выявлено у 53% пациентов с инфекцией COVID-19. На основании полученных данных исследовательской группы китайских ученых [36] было установлено, что повреждение печени в основном проявляется в виде умеренного цитолитического синдрома, реже встречается синдром холестаза. Повышение уровней АСТ и АЛТ зарегистрировано в 22 и 21% случаев соответственно, изменение показателей щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы – в 4 и 18% случаев соответственно [37]. Лишь у 5% пациентов наблюдалось ранее существовавшее заболевание печени, что позволяет предположить прямую связь изменения биохимических маркеров печени с инфекцией [36]. Интересно, что исследование с использованием метода секвенирования РНК показало более высокую экспрессию АПФ2 в холангиоцитах по сравнению с гепатоцитами. Исследователи предположили, что SARS-CoV-2 может приводить к прямому повреждению внутрипеченочных желчных протоков [34].

Исследования показывают, что в большинстве случаев повреждения печени являются транзиторными, но могут возникать и стойкие повреждения. Более высокая степень поражения печени наблюдалась у лиц с тяжелой формой инфекции COVID-19 [38]. Китайские исследователи зафиксировали повышение уровней АСТ, АЛТ и общего билирубина у 39, 28 и 13% пациентов с тяжелым течением заболевания и у 22, 21 и 11% пациентов со среднетяжелым и легким течением соответственно [39].

Влияние COVID-19 на течение хронических заболеваний печени, таких как вирусные гепатиты, алиментарные и токсические гепатиты, неалкогольная жировая болезнь печени, недостаточно изучено. В исследовании с участием 1099 пациентов с инфекцией COVID-19 лишь 23 пациента были инфицированы вирусным гепатитом B. Тяжесть заболевания новой коронавирусной инфекцией у пациентов с гепатитом B не отличалась от таковой у пациентов без данной патологии [40]. Кроме того, у пациентов с инфекцией COVID-19 и аутоиммунным гепатитом роль глюкокортикостероидов в лечении заболевания в настоящее время неясна. Имеются данные, что COVID-19 может усугубить течение первичного билиарного холангита. Поэтому необходимо тщательно контролировать показатели уровней щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы. С учетом иммунодефицитного состояния пациентов с циррозом и раком печени данные группы пациентов могут быть более восприимчивы к COVID-19 [38].

Последние данные указывают на перспективы применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты при пневмонии и осложнениях (отек легких), вызванных SARS-CoV-2. Показано, что препараты урсодезоксихолевой кислоты стимулируют клиренс альвеолярной жидкости при липополисахарид-индуцированном отеке легких через ALX/cAMP/PI3K-путь и оказывают положительный эффект на течение острого респираторного дистресс-синдрома [41].

Вирус SARS-CoV-2 способен вызывать повреждение ткани поджелудочной железы. Процесс сопровождается повышением ферментов (амилазы и липазы) и глюкозы в плазме крови. В группе из 52 пациентов с пневмонией, вызванной инфекцией COVID-19, у 17% больных наблюдалось повреждение поджелудочной железы, определяемое повышением уровня амилазы или липазы в крови. Однако у этих пациентов клинические симптомы острого панкреатита отсутствовали. Рецептор AПФ2 экспрессируется в островковых клетках поджелудочной железы, поэтому инфекция SARS-CoV-2 теоретически может вызвать повреждение клеток островков Лангерганса, приводящее к сахарному диабету. Из девяти пациентов с повреждением поджелудочной железы у шести уровень глюкозы в крови был повышен [42].

Механизмы, посредством которых может произойти повреждение поджелудочной железы, включают прямые цитопатические эффекты SARS-CoV-2 или непрямые системные воспалительные и иммуноопосредованные клеточные реакции, приводящие к повреждению органов или вторичным ферментативным аномалиям. Антипиретики, которые большинство пациентов в этом исследовании принимали до госпитализации, также могли вызвать лекарственное поражение поджелудочной железы [42].

Опубликованные данные аутопсии показывают, что частота развития острого панкреатита при инфекции COVID-19 может быть выше диагностируемой на основании клинических данных [43]. При анализе данных клинических исходов стационарного лечения больных острым панкреатитом, опубликованных исследовательской группой из США, установлено, что заболеваемость и смертность значительно выше у пациентов с лабораторно подтвержденной (данные полимеразной цепной реакции) инфекцией COVID-19. Влияние SARS-CoV-2 на имеющееся заболевание поджелудочной железы и его исходы до конца не изучено. Поскольку острый панкреатит был основным диагнозом при поступлении в стационар, высокая внутрибольничная смертность у пациентов с острым панкреатитом и инфекцией COVID-19 объясняется не только собственно инфекцией. Тяжесть состояния, вызванная непосредственно острым панкреатитом при поступлении, стала основной причиной смерти, что было спрогнозировано исходя из высоких баллов по шкале BISAP в этой когорте. Несмотря на наличие тромботических и гликемических осложнений при остром панкреатите и COVID-19, существенной разницы в частоте возникновения тромбозов или эндокринной недостаточности между соответствующими когортами пациентов не наблюдалось. Роль инфекции COVID-19 как фактора риска развития сахарного диабета изучается [44].

Одним из наиболее распространенных симптомов инфекции COVID-19 со стороны ЖКТ является диарея. Во время вспышки SARS в Гонконге 2003 г., вызванной вирусом рода Coronavirus, у 20% заболевших наблюдалось нарушение стула [45, 46]. В среднем диарея продолжалась три-четыре дня и в большинстве случаев купировалась самостоятельно [46]. У пациентов с коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (MERS) встречались гастроинтестинальные проявления, такие как диарея, тошнота, рвота и боль в животе, – 11,5–32% случаев [47].

В метаанализ, проведенный Американской гастроэнтерологической ассоциацией, были включены 43 исследования с участием 10 676 пациентов с COVID-19. Распространенность диареи в этих исследованиях составила 7,7% (95% ДИ 7,2–8,2). При этом распространенность диареи среди больных в Китае была ниже, чем у пациентов из других стран, – 5,8 (95% ДИ 5,3–6,4) и 18,3% (95% ДИ 16,6–20,1) соответственно.

В одном из первых исследований, посвященных гастроинтестинальным проявлениям при инфекции COVID-19, включавшем 95 пациентов, у 23 (24%) имела место диарея. У 5,2% пациентов данный симптом наблюдался до госпитализации [48]. У большинства пациентов диарея развилась во время госпитализации, что могло быть связано с проводимой терапией. В наблюдении другой группы из 651 госпитализированного пациента 8,6% страдали диареей при поступлении до получения какой-либо терапии. Средняя продолжительность диарейного синдрома составила четыре дня (от одного до девяти дней). У большинства пациентов он купировался самостоятельно [5]. Терапия диареи преимущественно симптоматическая. Обычно используется порошок диоктаэдрического монтмориллонита и лоперамид, по необходимости применяются пробиотики и спазмолитики при наличии болевого синдрома. При электролитных нарушениях проводится регидратационная терапия [9].

Отсутствие респираторных проявлений не исключает инфекцию SARS-CoV-2. Следует отметить, что поражение пищеварительного тракта может не только сопровождать, но и быть единственным проявлением инфекции COVID-19. У пациентов могут развиться симптомы со стороны ЖКТ незадолго до поступления в больницу или во время госпитализации [49, 50]. Из-за возможного дебюта заболевания с таких симптомов, как тошнота, рвота или диарея, пациенты, инфицированные SARS‐CoV‐2, могут быть госпитализированы в гастроэнтерологическое отделение, что усугубляет эпидемиологическую обстановку и затрудняет постановку диагноза.