Клинические аспекты повреждения печени при COVID-19

В настоящее время COVID-19 рассматривается как системное заболевание с нарушением функции иммунной системы, поражением в первую очередь легких, а также сердца, почек, кишечника. Тяжелые формы заболевания сопровождаются гипериммунным воспалением, дисбалансом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, развитием эндотелиальной дисфункции и особых форм васкулопатий (тромботическая микроангиопатия и внутрисосудистая коагулопатия). Это состояние, по мнению ряда экспертов, следует именовать тромбовоспалительным процессом, или COVID-19-ассоциированной коагулопатией [1, 2].

Зарегистрированы три формы симптоматических проявлений и течения SARS-CoV-2 [3]:

• легкая (без пневмонии или легкая пневмония) – 81% случаев;
• тяжелая (например, одышка, гипоксия или > 50% поражения легких при визуализации в течение 24–48 часов) – 14%;
• крайне тяжелая (с развитием острого респираторного синдрома, дыхательной недостаточности или полиорганной дисфункции) – 5%.

Общий коэффициент летальности составил 2,3%; в некритических ситуациях летальные исходы не зафиксированы [4].

К факторам риска развития тяжелого течения COVID-19 относятся преимущественно возраст (старше 65 лет) и коморбидные состояния [3]:

• сердечно-сосудистые заболевания, прежде всего артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• хроническая болезнь легких;
• рак (в частности, гематологические злокачественные новообразования, рак легкого и метастазирование);
• хроническое заболевание почек;
• ожирение;
• курение;
• иммунодефицитные состояния;
• хронические заболевания печени [5].

Вероятно, у некоторых пациентов с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (болезнь Крона, язвенный колит) или печени (цирроз печени) могут наблюдаться повышенный  риск возникновения COVID-19 и более тяжелые формы заболеваний [6].

Восприимчивость ЖКТ к инфекции SARS-CoV-2 может быть обусловлена наличием рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) в кишечнике. Как известно, АПФ2 является рецептором вируса SARS-CoV-2. Пищеварительные симптомы, связанные с инфекцией SARS-CoV-2, могут быть вызваны прямой вирусной атакой, а также повреждением тканей и органов вследствие иммунного ответа [7]. Вирусный нуклеокапсидный белок был обнаружен в цитоплазме эпителиальных клеток желудка, двенадцатиперстной и прямой кишок. Понимание патогенеза заболеваний органов пищеварения, связанных с вирусом SARS-CoV-2, расширяется, но его влияние на существующие хронические заболевания ЖКТ остается неясным.

Частота повреждений печени у пациентов с COVID-19, по данным различных исследований, варьируется от 14 до 53% [8].

Рассматривается несколько возможных механизмов повреждающего воздействия коронавирусной инфекции на печень [9–13].

Прямое воздействие SARS-CoV-2 на печень

Механизмы прямого воздействия вируса SARS-CoV-2 на печень (прямая цитотоксичность вследствие активной репликации вируса в клетках печени) недостаточно изучены. В более ранних исследованиях, связанных с инфицированием коронавирусами рода Betacoronavirus (SARS-CoV (2002–2003 гг.) и MERS-CoV (2012 г.)), повреждение печени встречалось достаточно часто и ассоциировалось с тяжестью заболевания [14, 15].

Как известно, SARS-CoV, равно как и SARS-CoV-2, используют АПФ2 в качестве рецепторов для внедрения в клетку, которые широко распространены в клетках сердца, почек, кровеносных сосудов, особенно альвеолярных эпителиальных клетках, а также печени, поджелудочной железы, эпителия кишки, что обеспечивает системность повреждения [16].

Однако не до конца ясно, может ли повреждение печени вызываться непосредственно коронавирусом SARS-CoV-2. Предыдущие данные по секвенированию RNA-seq в базе данных атласа белка человека подтверждают экспрессию АПФ2 в печени SARS-CoV [17]. При этом низкая частота экспрессии АПФ2 наблюдается только в холангиоцитах, но не в гепатоцитах, клетках Купфера или эндотелиальных клетках. Кроме того, SARS-CoV через специфический белок 7a способен индуцировать апоптоз в клеточных линиях различных органов (включая легкие, почки, печень) каспазозависимым путем. Это свидетельствует о возможности непосредственного воздействия SARS-CoV на ткань печени.

Экспрессия АПФ2 в ткани печени в отношении нового коронавируса проанализирована на основании данных секвенирования РНК. Объективная оценка специфической экспрессии АПФ2 в здоровой ткани печени на основании данных RNA-seq двух независимых когорт позволила идентифицировать специфическую экспрессию АПФ2 на холангиоцитах и минимально в гепатоцитах. Результаты показали, что вирус способен напрямую связываться через АПФ2 с холангиоцитами, но не обязательно с гепатоцитами [16]. Уровень экспрессии АПФ2 в клетках желчных протоков значительно выше, чем в гепатоцитах, но сопоставим с уровнем в альвеолярных клетках 2-го типа в легких, что делает печень потенциальной мишенью для вируса [16].

Исходя из этих данных, можно предположить, что нарушения в биохимических показателях печени у пациентов с COVID-19 связаны не с повреждением гепатоцитов, а с дисфункцией холангиоцитов и другими причинами, такими как лекарственная гепатотоксичность и системная воспалительная реакция, вызывающими повреждение печени.

Метод RNA-Seq также использовали для анализа экспрессии АПФ2 и факторов транскрипции, связанных с его экспрессией в тканях печени в различные периоды после гепатэктомии на мышиной модели острого повреждения печени с частичной гепатэктомией [18]. Экспериментальные результаты продемонстрировали, что повышенная регуляция экспрессии АПФ2 при остром повреждении печени может быть вызвана компенсаторной пролиферацией гепатоцитов. При этом, как правило, у пациентов с COVID-19 повышаются в основном уровни аминотрансфераз, но не щелочной фосфатазы [19].

При аутопсии пациентов с SARS-CoV методом ОТ-ПЦР геном SARS-CoV был обнаружен не только в легких, но также в паренхиматозных клетках, в том числе гепатоцитах, эндотелии сосудов различных органов. При биопсии печени у пациентов с атипичной пневмонией с SARS-CoV выявлены выраженные митозы, ацидофильные тела, клетки Купфера, баллоноподобные гепатоциты. Это позволило предположить, что SARS-CoV индуцирует апоптоз клеток печени и тем самым способствует ее повреждению [14].

Результаты посмертных биопсий у пациентов с COVID-19 показали умеренный микровезикулярный стеатоз, умеренную лобулярную и портальную активность. Это говорит о том, что повреждение могло быть вызвано инфекцией SARS-CoV-2, но не позволяет исключить и лекарственное повреждение печени, а также развитие гипоксических состояний. Результаты аутопсии печени включают гепатомегалию, дегенерацию гепатоцитов, очаговый некроз, нейтрофильную, лимфоцитарную и моноцитарную инфильтрацию, синусоидальную дилатацию, застой и микротромбозы. Однако гистологических признаков повреждения печени, приводящих к печеночной недостаточности, повреждений желчных протоков не наблюдалось [20–22].

Иммуноопосредованное повреждение печени

Иммуноопосредованное повреждение печени может быть связано с синдромом активации макрофагов, в контексте гипервоспалительного синдрома, характеризуемого цитокиновым штормом COVID-19-ассоциированной коагулопатии и полиорганной недостаточности в рамках тяжелого и крайне тяжелого течения COVID-19 [23–25].

Нередко системные вирусные инфекции сопровождаются транзиторным повышением трансаминаз, что отражает общую иммунную активацию, гипериммунное воспаление на фоне циркулирующих цитокинов в отсутствие нарушения функции печени. Этот феномен называется bystander hepatitis [26].

Более высокая частота повреждений печени отмечается у тяжелых пациентов с инфекцией SARS-CoV2. Крайне тяжелый COVID-19 служит независимым фактором риска повреждения печени. В случаях COVID-19 с летальным исходом частота поражений печени может достигать 58,1–78% [20].

Цитокиновый шторм характеризуется синтезом значительного количества биомаркеров воспаления, в частности С-реактивного белка, сывороточного ферритина, лактатдегидрогеназы, D-димера, интерлейкинов 1-бета, 6, 2, фактора некроза опухоли альфа, хемокинов, и сопровождается снижением содержания Т-лимфоцитов в крови [23, 27].

Недавние исследования показали, что инфекция SARS-CoV-2 может в первую очередь поражать Т-лимфоциты, особенно CD4+ и CD8+ Т-клетки, которые активно вовлекаются в патологический процесс COVID-19 [28].

Развитие лимфопении у тяжелых пациентов, потеря Т-клеток, играющих важную роль в подавлении сверхактивных врожденных иммунных реакций во время вирусной инфекции SARS-CoV-2, усиливают воспалительные реакции. Примечательно, что, по результатам аутопсии, выявлено вторичное разрушение лимфоидных тканей у пациентов с COVID-19. Атрофия селезенки наблюдалась во всех зарегистрированных случаях со сниженным количеством лимфоцитов. В селезенке были обнаружены значительная дегенерация клеток, очаговый геморрагический некроз, пролиферация и фагоцитоз макрофагов. Отмечалась атрофия лимфатических узлов, сопровождавшаяся некрозом. Иммуногистохимическое исследование показало резкое снижение количества CD4 и CD8 T-клеток в селезенке и лимфатических узлах [29].

Синдром системной воспалительной реакции и сепсис – явления не редкие при крайне тяжелом течении COVID-19. Известно, что сепсис определяется как нерегулируемый иммунный ответ на инфекцию, которая приводит к полиорганной дисфункции [30].

При сепсисе печень играет важную роль в иммунной защите и метаболической адаптации к воспалению. При этом печень служит мишенью для сепсис-индуцированной полиорганной недостаточности. Патофизиология связанных с сепсисом повреждений печени включает гипоксическое повреждение из-за ишемии и шока, холестаз из-за изменения метаболизма желчи, гепатоцеллюлярное повреждение из-за лекарственной токсичности [31]. Следовательно, сепсис у пациентов с COVID-19 может быть одной из причин поражения печени и существенно ухудшает прогноз COVID-19.

Тяжелая гипоксия (аноксия)

Отличительной чертой COVID-19 является дыхательная недостаточность. Поэтому гипоксический гепатит из-за аноксии часто встречается в тяжелых случаях. Тяжелая гипоксия, аноксия, гиповолемия считаются основной причиной ишемического/гипоксического повреждения печени в случаях COVID-19 с острой легочной недостаточностью и/или шоком. Данное повреждение печени связано с метаболическим ацидозом, перегрузкой кальцием и изменениями проницаемости митохондриальной мембраны и обычно проявляется высоким цитолизом [32].

Кроме того, предполагают, что неструктурные белки SARS-CoV-2 видоизменяют структуру гемоглобина в эритроците, что приводит к нарушению транспорта кислорода, диссоциации железа, образованию порфирина, повышению уровня ферритина. Такое воздействие может привести к усилению воспалительных процессов в легких, развитию окислительного стресса, гипоксемии, гипоксии, симптомов острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной кислородной недостаточности [33].

Лекарственное повреждение печени

Наиболее частая причина развития повреждений печени при COVID-19 ассоциируется с лекарственно-индуцированными повреждениями печени, которые являются следствием применения этиотропного лечения инфекции SARS-CoV-2 и патогенетической терапии COVID-19 [19, 20].

В период пандемии в первоначальных клинических руководствах рекомендовались препараты для лечения SARS-Cov-2-инфекции, причем некоторые из них, в том числе лопинавир/ритонавир, гидроксихлорохин, азитромицин, умифеновир, фамипиравир, рекомбинантный интерферон бета-1b, обладают потенциальной гепатотоксичностью [26].

Гепатотоксичность гидроксихлорохина описана в единичных клинических наблюдениях при лечении больных системной красной волчанкой, поздней кожной порфирией, ревматоидным артритом, малярией. По данным регистра LiverTox, гидроксихлорохин относится к категории С и, вероятно, способен вызывать идиосинкразическое поражение печени [34].

Лопинавир/ритонавир – антиретровирусный препарат с известным и хорошо изученным межлекарственным взаимодействием с препаратами иммуносупрессивного действия. Его не следует назначать одновременно с ингибиторами mTOR (сиролимус, эверолимус). При одновременном использовании с ингибиторами кальциневрина (циклоспорин, такролимус) необходимо тщательно контролировать концентрацию лопинавира/ритонавира. Имеются данные о применении препарата у пациентов с циррозом печени. Риск гепатотоксичности низкий у пациентов с хроническими заболеваниями печени (ХЗП). Не рекомендуется применение у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. По данным регистра LiverTox, лопинавир – категория D, ритонавир – категория C [26, 34].

Вероятно, помимо прямой лекарственной гепатотоксичности следует отдельно выделить возможность развития идиосинкразического (иммуноопосредованного) повреждения печени, наиболее частой причиной которого являются антибиотики [35].

Следует помнить о межлекарственном взаимодействии у коморбидных пациентов и чаще пользоваться Ливерпульской базой данных по применению препаратов, которые могут использоваться при лечении COVID-19 [36].

Соответственно все пациенты, получающие этиотропную и патогенетическую терапию по поводу COVID-19, нуждаются в мониторировании печеночных показателей для предотвращения тяжелого лекарственного гепатита на этапе как стационарного лечения, так и последующего амбулаторного наблюдения.

Реактивация ранее существовавшего заболевания печени

С учетом высокого бремени ХЗП в мире: неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в рамках метаболического синдрома (сахарный диабет, ожирение), цирроз печени в исходе хронических вирусных гепатитов B, C – данные заболевания могут быть основными причинами повреждения печени у пациентов с COVID-19. Не исключено, что пациенты с ХЗП более восприимчивы к повреждению печени от SARS-CoV-2. Однако в настоящее время сведения о наличии прямого влияния ранее существовавшего заболевания печени на течение COVID-19 и наоборот ограниченны. В ряде исследований у 2–11% пациентов с COVID-19 имели место ХЗП [8, 13].

Пациенты с ХЗП могут быть более уязвимы к тяжелым клиническим последствиям COVID-19, включая гипоксию и гипоксемию из-за тяжелой пневмонии или цитокиновго шторма [28, 29, 37].

Следует отметить, что все пациенты с уже установленным циррозом печени (ЦП) по любой причине декомпенсации подвержены высокому риску заболеваемости и смертности независимо от вирусной эпидемии. Пациенты с ЦП могут быть более восприимчивы к инфекциям из-за системного иммунодефицита, поэтому предотвращение инфицирования SARS-CoV-2 имеет первостепенное значение. Так, Y. Xiao и соавт. отмечали декомпенсацию ЦП у 17% больных COVID-19, не соблюдавших профилактические мероприятия [38].

До настоящего времени не получено однозначных данных относительно возникновения печеночной недостаточности у пациентов с хроническим гепатитом B (ХГВ) или C (ХГС) на фоне SARS-CoV-2. Пациенты с атипичной пневмонией (SARS-CoV-инфекция 2002 г.), имевшие ХГВ или ХГС, были более склонны к развитию повреждения печени и тяжелого гепатита, что, вероятно, связано с усилением репликации вируса гепатита во время инфекции SARS-CoV [39].

Скорее всего ни ХГВ, ни ХГС не увеличивают риск тяжелого течения COVID-19 [19]. Так, ХГВ, распространенность которого в Китае выше, чем в Европе, по-видимому, не влияет на исход COVID-19.

Не следует забывать, что биологические препараты, которые могут использоваться в патогенетической терапии COVID-19, такие как тоцилизумаб, сарилумаб, способны также вызывать реактивацию скрыто протекающего гепатита B или E, а следовательно, ухудшать функцию печени.

Достоверных данных о том, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями печени (АИЗП) имеют более высокий риск инфицирования или развития тяжелого течения COVID-19, не получено. Как показывает предварительный опыт (Бергамо, Ломбардия), пациенты со стабильным течением АИЗП при длительной поддерживающей иммуносупрессивной терапии имеют низкий риск осложнений и/или прогрессирования [40]. Однако не исключено, что обострение аутоиммунного гепатита может потребовать более высокой дозы ГКС, а следовательно, потенциально увеличит риск инфекции.

Что касается холестатических повреждений печени, пока не доказано, что инфекция SARS-CoV-2 обостряет холестаз [13].

Как известно, наиболее высокий риск неблагоприятного исхода COVID-19 имеют пациенты с сахарным диабетом 2-го типа, ожирением, артериальной гипертензией. Указанные заболевания часто являются составляющими континуума метаболического синдрома (МС), связанного с инсулинорезистентностью, липотоксичностью, неинфекционным воспалением. НАЖБП – одно из звеньев МС и одна из самых распространенных ХЗП в мире. При этом у большинства пациентов в перспективе развивается фиброз третьей стадии, что является основной детерминантой, связанной не только с заболеваниями печени, но и с показателями общей смертности. Инфекция SARS-CoV-2 и связанные с ней иммунные изменения могут рассматриваться как «второе попадание» в печень c простым стеатозом и способны вызывать случайное повреждение печени и стеатогепатит. Основной механизм неизвестен, но он может быть связан с нарушением врожденного иммунитета к вирусу. В частности, в тонкой кишке имеются в значительном количестве рецепторы АПФ2 (считается, что этим обусловлены гастроинтестинальные повреждения). Обсуждается возможность циркуляции вируса через ретикулярную систему печени с учетом интенсивности кровотока по системе воротной вены из тонкой кишки. Печень содержит наибольшее количество макрофагов (клеток Купфера) в организме и является мощным продуцентом цитокинов. Нарушение врожденного иммунного статуса печени может играть решающую роль в исходе COVID-19 [41]. Воспалительные процессы, которые контролируются макрофагами, ключевым компонентом врожденного иммунитета, играют важную стимулирующую роль в патогенезе НАЖБП. Воспаление при МС кардинально отличается от острого классического воспаления, наблюдаемого при бактериальных инфекциях, когда сильный иммунный ответ сопровождается устранением возбудителя и быстрым разрешением до исходного уровня (в случае успеха). Вместо этого метаболическое воспаление характеризуется постоянным, слабым, стерильным воспалением. С этой точки зрения медиаторы воспаления можно рассматривать как метаболические гормоны, регулирующие сигнализацию инсулина. Ожирение и нарушение обмена веществ можно охарактеризовать как воспалительные расстройства низкой степени тяжести, при которых провоспалительные молекулы способны функционировать как метаболические гормоны и влиять на передачу сигналов инсулина.

В немногочисленных ретроспективных наблюдениях продемонстрировано, что пациенты с НАЖБП могут иметь более высокий риск прогрессирования заболевания COVID-19 [42–44]. Так, в китайском ретроспективном наблюдении за 202 пациентами с подтвержденным COVID-19 и верифицированным диагнозом НАЖБП у пациентов с НАЖБП отмечались более высокий риск прогрессирования заболевания (44,7% (34/76) против  6,6% (5/126); р < 0,0001), более высокая вероятность нарушения функции печени от поступления до выписки (70% (53/76) против 11,1% (14/126); р < 0,0001) и более длительное время выделения вируса (17,5 ± 5,2 дня против 12,1 ± 4,4 дня; р < 0,0001) по сравнению с исходно здоровыми пациентами с COVID-19 [43]. Пациенты с прогрессирующим заболеванием были старше, имели более высокий индекс массы тела и более высокий процент сопутствующих заболеваний. Авторы отметили, что повреждение печени у пациентов с COVID-19 было частым, но легким по природе, что согласуется с результатами других наблюдений. Характер повреждения печени носил преимущественно гепатоцеллюлярный, а не холестатический характер. Данный факт интересен тем, что холангиоциты имеют высокую экспрессию рецептора АПФ2 с высоким сродством к шиповидному белку SARS-CoV-2. С учетом широкой распространенности НАЖБП это может указывать на то, что значительная часть населения может иметь риск развития тяжелой формы COVID-19.

Заключение

COVID-19 – системное заболевание с нарушением функции иммунной системы, поражением в первую очередь легких, а также сердца, почек, кишечника, печени и селезенки.

Механизмы повреждения печени, возникающие в период инфекции SARS-CoV-2, изучены недостаточно.

Среди основных патогенетических воздействий на печень следует выделить:

• иммунную активацию и воспаление, вызванное циркулирующими цитокинами с инициацией цитокинового шторма и полиорганной недостаточности;
• прямую цитотоксичность вследствие активной репликации вируса в клетках печени с участием АПФ2 в качестве рецепторов для внедрения в клетку;
• тяжелую гипоксию, которая приводит к усилению воспалительных процессов, окислительному стрессу, гипоксемии, гипоксии, развитию симптомов острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной кислородной недостаточности;
• лекарственное повреждение печени в рамках прямой гепатотоксичности лекарственных препаратов и идиосинкразического (иммуноопосредованного) повреждения;
• реактивацию ранее существовавших заболеваний печени (гепатита B, C и E), прогрессирование НАЖБП, прогрессирование и декомпенсацию цирроза печени.

Своевременная противовоспалительная терапия COVID-19, тщательное клиническое мониторирование имеют решающее значение и должны носить индивидуальный характер с учетом коморбидности и иммунного статуса для достижения наиболее благоприятных результатов.

Изменения ферментов печени при COVID-19, как правило, носят временный характер. Не зарегистрировано ни одного фатального исхода, непосредственно связанного с печеночной недостаточностью у пациентов, не имевших хронических заболеваний.

Все пациенты, перенесшие COVID-19, нуждаются в дальнейшем наблюдении для оценки отдаленных последствий. 

Финансирование. Работа проведена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.