Высокая эффективность и безопасность инсулинотерапии возможны

Рис. 1. Показатели HbA1c на момент инициации инсулинотерапии

Рис. 2. Влияние раннего начала инсулинотерапии на сохранение функции β-клеток

Рис. 3. Количество пациентов, достигших целевого уровня HbA1c < 7,0% на фоне титрации дозы инсулина в первые две недели

Рис. 4. Частота подтвержденных гипогликемий в любое время суток в обеих группах

Рис. 5. Гликемический контроль и частота гипогликемий в обеих группах в течение 24 недель

Рис. 6. Восьмиточечный профиль самоконтроля глюкозы в плазме в обеих группах (среднее ± SE)

Таблица 1. Вариабельность глюкозы плазмы в обеих группах, %

Таблица 2. Динамика массы тела в обеих группах, кг (среднее ± SD)

В последние десятилетия рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) сравнивают с неинфекционной пандемией. Так, в Российской Федерации за 20 лет число пациентов увеличилось в 2,5 раза [1].

При СД лидирующими осложнениями являются сердечно-сосудистые. Они же остаются главной причиной смерти пациентов с СД 2 типа. Установлено, что около 68% лиц старше 65 лет умирают от заболеваний сердца, 16% – от инсульта [2, 3].

Сахарный диабет часто сочетается с такими нарушениями, как артериальная гипертензия и дислипидемия, что в совокупности обусловливает повышенный сердечно-сосудистый риск, раннее развитие заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также серьезных осложнений, нередко с фатальным исходом. Наиболее часто СД ассоциируется с ишемической болезнью сердца, инсультом, облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, кардиомиопатией, сердечной недостаточностью [4]. Увеличение сердечно-сосудистой смертности при СД можно объяснить несколькими причинами: гипергликемией, гипогликемией, снижением парасимпатической активности вегетативной нервной системы. При проведении метаанализа базы данных MEDLINE за 31 год E. Barkaudah и соавт. установили, что более высокие показатели смертности также ассоциировались с более высоким артериальным давлением [5].

Связь между гипергликемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями была доказана в исследовании DECODE [6]. Так, гликемия более 8 ммоль/л увеличивала риск развития сердечно-сосудистой патологии в два раза. Снижение этого показателя на 2 ммоль/л уменьшало риск смертельного исхода на 20–30%.

Уровень постпрандиальной глюкозы в крови, так же как уровень глюкозы плазмы натощак и гликированного гемоглобина (HbAlc), признан достоверным предиктором развития микрососудистых осложнений СД. В ряде исследований также отмечена его роль в развитии макрососудистых осложнений [7, 8].

Задолго до гипергликемии обнаруживается такой метаболический дефект, как инсулинорезистентность [9]. Инсулинорезистентность считается ключевым звеном не только нарушения толерантности к глюкозе или СД 2 типа, но и абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, атерогенной дис­липидемии, что обозначается как метаболический синдром [10].

Инсулинорезистентность в печени и жировой ткани сопровождается гиперпродукцией липопротеинов низкой плотности, нарушением катаболизма атерогенных липопротеиновых остатков (ремнантных частиц) и гиперкатаболизмом липопротеинов высокой плотности, что ведет к развитию атерогенной дислипидемии. Для последней характерно повышение уровня богатых триглицеридами липопротеинов (очень низкой плотности, промежуточной плотности), уменьшение содержания липопротеинов высокой плотности и увеличение – липопротеинов низкой плотности [11].

Утилизация глюкозы миокардом при СД значительно снижается, приводя к активации β-окисления свободных жирных кислот. Причиной тому служит уменьшение активности глюкозных транспортеров 1 и 4. Повышенное поступление свободных жирных кислот в кардиомиоциты превосходит возможность их окисления, что сопровождается накоплением триглицеридов в миокарде, его сократительной дисфункцией и гипертрофией [12]. Свободные жирные кислоты ингибируют пируватдегидрогеназу, что нарушает энергетический обмен в миокарде и ведет к накоплению промежуточных продуктов гликолиза, воспалительных цитокинов, церамидов и усилению апоптоза [13]. Оксидативный стресс, тканевая гипоксия из-за разрежения микроциркуляторного русла, инфильтрация провос­палительными иммунокомпетентными клетками, накопление конечных продуктов гликозилирования и липотоксичность приводят к гибели кардиомиоцитов с исходом в заместительный фиброз [14]. Кроме того, гипергликемия вызывает активацию протеинкиназы С в фибробластах, что обусловливает увеличение продукции и отложения коллагена [15].

Эндотелиальная дисфункция, присущая СД уже на ранних стадиях, характеризуется снижением био­доступности оксида азота (NO) и сопутствующим повышением образования супероксид-аниона. Потеря биодоступности NO предшествует развитию атеросклероза и служит независимым фактором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [16]. В настоящее время известно несколько путей влияния избытка свободных радикалов на эндотелиальную функцию:

• супероксид-анион быстро инактивирует NO и пре­вращает его в пероксинитрит – мощный оксидант, который легко проникает через фосфолипидные мембраны и вызывает нитрование субстратов, блокируя регуляторные рецепторы, ферменты-инактиваторы свободных радикалов и ключевые кофакторы эндотелиальной NO-синтазы;
• митохондриальная продукция супероксид-аниона повышает внутриклеточное образование продуктов конечного гликозилирования, что усиливает образование свободных радикалов и провоспалительных цитокинов в клетках сосудов, а также эндотелиальную экспрессию различных молекул адгезии, участвующих в атерогенезе;
• активация рецепторов продуктов конечного гликозилирования повышает внутриклеточное образование супероксид-аниона, что играет важную роль в развитии атеросклеротического поражения.

Накопление конечных продуктов гликозилирования при СД приводит к микрососудистому ремоделированию с утолщением базальной мембраны и образованием микроаневризм. Эти структурные изменения сопровождаются развитием эндотелиальной дисфункции, снижением плотности сосудов и повышением их проницаемости [17].

Инсулинорезистентность независимо от других факторов значительно увеличивает вероятность развития сердечно-сосудистой патологии. При данном нарушении отмечается более высокая частота множественного атеросклеротического поражения коронарных сосудов, чем при сохраненной чувствительности к инсулину [18].

Атеросклероз и инсулинорезистентность имеют схожие патофизиологические механизмы, главным образом за счет действия двух главных провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухолей α и интерлейкина 6 [19].

Повышение уровня маркеров воспалительной реакции, эндотелиальной дисфункции признаны факторами высокого риска развития острых атеротромботических событий [20].

Степень активности системного воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца и СД можно рассматривать как наиболее важную характеристику ускорения повреждения сосудистой стенки и деструктивных изменений в атеросклеротических бляшках.

Важность воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероза доказана в ряде исследований. Так, установлена связь между маркерами воспаления, показателями ремоделирования сердечно-сосудистой системы и тяжестью атеросклероза [21, 22].

Сахарный диабет 2 типа ассоциируется с провос­палительным иммунным статусом и увеличением уровня циркулирующих маркеров воспаления, в частности фибриногена, интерлейкинов 1 и 6, высокочувствительного С-реактивного белка, фактора некроза опухолей α [23–25].

У больных СД атеросклероз коронарных артерий развивается в более молодом возрасте и поражает дистальные сегменты коронарных артерий. Кроме того, у таких пациентов коллатеральное кровообращение развивается хуже, что может быть вызвано нарушением продукции или ответа на сосудистые факторы роста [26]. Резерв коронарного кровотока у них также снижен, даже без обструктивного атеросклероза коронарных артерий. Это объясняется тем, что гипергликемия увеличивает синтез вазоконстрикторных простагландинов эндотелием и активирует протеинкиназу С [27].

Независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний также является ожирение [28]. В настоящее время жировая ткань рассматривается как эндокринный орган, в котором вырабатываются адипокины, такие как лептин, адипонектин, резистин, оментин, висфатин. Адипокины участвуют в системном воспалении, развитии инсулинорезистентности, атерогенной дислипидемии и СД 2 типа. В частности, уровень лептина положительно коррелировал с содержанием триглицеридов и свободных жирных кислот у лиц с СД 2 типа и ожирением [29]. Это в свою очередь свидетельствовало о связи лептина с липотоксичностью.

Дислипидемия и ожирение ассоциируются с атеросклерозом, а последний – с ишемической болезнью сердца.

Хроническая гипергликемия непосредственно влияет на структуру и функцию миокарда [14]. Общепризнанного определения диабетической кардиомио­патии не существует. Часто она характеризуется как нарушение структуры или функции миокарда без поражения эпикардиальных коронарных артерий, артериальной гипертензии и значимых клапанных пороков [27]. В настоящее время описаны структурные и функциональные различия между двумя фенотипами диабетической кардиомиопатии: рестриктивным и дилатационным. Так, при рестриктивном фенотипе развивается гипертрофия кардиомиоцитов с сохранением нормальной структуры саркомеров и реактивным фиброзом. При дилатационном фенотипе повреждение кардиомиоцитов сопровождается утратой саркомеров, повышается количество межклеточного коллагена, развивается заместительный фиброз. При обоих фенотипах наблюдается редукция микроциркуляторного русла и отложение в нем конечных продуктов гликозилирования. Среди патогенетических механизмов диабетической кардиомиопатии особая роль отводится нарушению метаболизма свободных жирных кислот с развитием липотоксичности, ускорению апоптоза, автономной невропатии, микрососудистым поражениям и эндотелиальной дисфункции на фоне инсулинорезистентности и гиперинсулинемии [14].

Сахарный диабет 2 типа также является независимым фактором риска развития сердечной недостаточности. Еще в исследовании UKPDS были получены данные об увеличении риска ее развития на 16% при возрастании уровня HbA1с на 1% [8]. Согласно результатам Фремингемского исследования, наличие СД ассоциировалось с увеличением риска развития сердечной недостаточности в два раза у мужчин и пять раз у женщин [30]. В популяционном исследовании, включавшем 1,9 млн пациентов с СД 2 типа без явных признаков сердечно-сосудистых заболеваний, за пять с половиной лет наблюдения частота возникновения сердечной недостаточности оказалась выше, чем частота инфаркта миокарда или инсульта [31]. Риск развития сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда у больных СД увеличивался в два-три раза [32]. Прогноз у пациентов с сердечной недостаточностью и СД был хуже, чем у лиц без СД.

D.S.H. Bell рассматривал сердечную недостаточность как частое, забытое и зачастую фатальное осложнение СД [33].

В основе патогенеза сердечной недостаточности при СД лежит кардиотоксическая тетрада: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, диабетическая кардиомиопатия и увеличение объема внеклеточной жидкости [33].

Сахарный диабет 2 типа приводит к развитию сердечной недостаточности через механизмы как опосредованные атеросклерозом, так и не зависящие от него. В связи с этим выделяют два фенотипа сердечной недостаточности – со сниженной и сохранной фракцией выброса. Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса рассматривается как следствие прямого повреждения миокарда (некроз, апоптоз) в результате ишемии и других факторов, сердечная недостаточность с сохранной фракцией выброса – как системное заболевание, характеризующееся воспалением, микрососудистой и эндотелиальной дисфункцией [34].

Важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний при СД играет кардиальная автономная невропатия. Поражение блуждающего нерва приводит к относительному преобладанию симпатической активности и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что сопровождается увеличением частоты сердечных сокращений, ударного объема, периферического сосудистого сопротивления, задержкой натрия и воды. Как следствие, развивается дисфункция миокарда левого желудочка [35].

Микроальбуминурия не только ранний маркер развития диабетической нефропатии, но и фактор риска возникновения сердечно-сосудистого заболевания [36]. Диабетическая нефропатия характеризуется увеличением задержки натрия [37].

Согласно рекомендациям экспертов Европейского общества кардиологов [38], лица с СД и сердечно-сосудистыми заболеваниями или с СД и поражением органов-мишеней, такими как протеинурия или почечная недостаточность (расчетная скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м²), относятся к группе очень высокого риска (десятилетний риск фатального исхода от сердечно-сосудистого заболевания превышает 10%). Пациенты с СД и тремя основными факторами риска и более (возраст, артериальная гипертензия, дислипидемия, курение, ожирение) или с продолжительностью СД более 20 лет также относятся к группе очень высокого риска.

Профилактика развития перечисленных диабетических осложнений требует проведения своевременной и эффективной сахароснижающей терапии. Несмотря на значительные достижения в лечении СД 2 типа, контроль заболевания нельзя признать оптимальным. Это в свою очередь приводит к длительному воздействию повышенного уровня глюкозы на организм.

В исследовании J.B. Brown и соавт. показано, что на момент инициации инсулинотерапии в среднем пациенты имели в течение десяти лет уровень HbA1c более 7%, в течение пяти лет – более 8% (рис. 1) [39].

В российском исследовании A1chieve показано, что при инициации базальной инсулинотерапии средний уровень HbA1c у пациентов был равен 9,7%, готовыми смесями инсулинов – 10,1%, базис-болюсной терапии – 10,4% [40]. Полученные данные свидетельствуют о тенденции начинать инсулинотерапию только при уровне HbA1c более 9%. Такая клиническая пассивность/инертность приводит к неудовлетворительным результатам в отношении достижения целевых значений гликемии даже при возможности применения высокоэффективных препаратов.

Аналоги базального инсулина пролонгированного действия внесли существенный вклад в лечение больных с СД в связи с более длительным и значительно более ровным профилем действия [41]. Благодаря особенностям препаратов нового поколения удалось уменьшить частоту гипогликемий. Как следствие, началось их широкое внедрение в клиническую практику.

При постановке диагноза СД 2 типа необходимо предупреждать пациентов, что инсулинотерапия неизбежна из-за значительного снижения функции β-клеток и очень важно, чтобы переход на нее произошел своевременно. Основное преимущество инсулинотерапии заключается в компенсации недостатка эндогенной секреции инсулина и, как следствие, прогрессирующей дисфункции β-клеток.

Влияние раннего начала инсулинотерапии на функцию β-клеток изучалось в рандомизированном исследовании, в которое были включены 382 пациента с впервые выявленным СД 2 типа, индексом массы тела 25 кг/м². Средний их возраст составил 51 года. На момент включения в исследование уровень HbA1c в среднем достигал 9,7%.

Больные были рандомизированы на несколько групп терапии: непрерывной подкожной инфузии инсулина, ежедневных инъекций инсулина или приема пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Нормогликемия поддерживалась в течение двух недель [42]. Результаты исследования свидетельствовали о восстановлении функции β-клеток у получавших инсулин в отличие от применявших ПССП (рис. 2).

В настоящее время в Российской Федерации применяются два инновационных инсулина второго поколения – гларгин 300 ЕД (Туджео СолоСтар®) и деглудек (Тресиба®). В отличие от гларгина 100 ЕД/мл концентрация активного вещества в Туджео СолоСтар® составляет 300 ЕД/мл, то есть в три раза выше на 1 мл раствора. Поэтому при введении одинакового количества единиц объем гларгина 300 ЕД/мл соответствует одной трети объема гларгина 100 ЕД/мл. В результате уменьшения площади поверхности преципитата скорость высвобождения гларгина 300 ЕД/мл меньше, чем гларгина 100 ЕД/мл [43]. Следует отметить, что именно этим обусловлены лучшие фармакокинетические и фармакодинамические профили инсулина гларгин 300 ЕД/мл.

Клиническая эффективность и безопасность инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина гларгин 100 ЕД/мл оценены в исследовании EDITION. Туджео СолоСтар® продемонстрировал явное преимущество перед Лантусом [44]. Результаты трех исследований EDITION показали сопоставимость эффектов гларгина 300 и 100 ЕД/мл в отношении показателя «достижение гликемического контроля в течение шести месяцев». Тяжелая гипогликемия на фоне применения обоих препаратов встречалась редко, однако преимущество сохранялось за гларгином 300 ЕД/мл. Разница между препаратами в отношении кумулятивного количества случаев ночной подтвержденной или тяжелой гипогликемии составила 14%. Это можно объяснить более длительным депонированием гларгина 300 ЕД/мл в подкожной жировой клетчатке и увеличением ферментативной инактивации тканевыми пептидазами в месте инъекции.

Особый интерес представляют результаты исследования BRIGHT.

BRIGHT – первое прямое сравнительное исследование клинической эффективности и безопасности гларгина 300 ЕД/мл и деглудека 100 ЕД/мл. В 24-недельном исследовании приняли участие пациенты с неконтролируемым СД 2 типа, ранее не получавшие инсулин. Больные были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу гларгина 300 ЕД/мл (n = 466) или группу деглудека 100 ЕД/мл (n = 463).

Оба препарата вводили в вечернее время.

Дозу инсулина подбирали до достижения уровня глюкозы плазмы натощак 4,4–5,6 ммоль/л при самостоятельном измерении пациентом.

Первичной конечной точкой служила динамика НbА1с к концу 24-й недели. В конце исследования в обеих группах наблюдалось сопоставимое снижение показателей HbА1с по сравнению с исходными – с 8,7% в группе гларгина 300 ЕД/мл и 8,6% в группе деглудека 100 ЕД/мл до 7,0%. Наименьшие квадраты средних различий составили 0,05% (95%-ный доверительный интервал (ДИ) -0,15–0,05), что свидетельствовало о не меньшей эффективности гларгина, чем деглудека (р < 0,0001). Доля пациентов с эпизодами гипогликемий, зафиксированными в ходе исследования, и частота эпизодов гипогликемий через 24 недели были также сопоставимы в обеих группах. Однако в течение периода активной титрации дозы (с начала терапии и до 12-й недели) доля пациентов с подтвержденной гипогликемией и частота эпизодов подтвержденной гипогликемии (≤ 3,9 и < 3,0 ммоль/л) в любое время суток были ниже в группе гларгина 300 ЕД/мл [45].

Таким образом, одного из самых значимых барьеров для старта инсулинотерапии можно избежать с помощью инициации длительно действующих аналогов базального инсулина второго поколения.

В отношении достижения целевой гликемии ключевым является подбор дозы инсулина в течение 12 недель. Именно в этом промежутке титрации желательно достичь необходимых доз инсулина и целевых показателей глюкозы в крови.

В исследовании BRIGHT в обеих группах титрация дозы инсулина была эффективной. В целом в каждой группе 47% достигли целевого уровня HbA1c < 7,0% (рис. 3). Однако доля достигших этого показателя без гипогликемий к 12-й неделе была выше среди получавших гларгин 300 ЕД/мл (рис. 4).

Подтвержденная гипогликемия включала задокументированную симптоматическую или бессимптомную гипогликемию (≤ 3,9 или < 3,0 ммоль/л) или тяжелые события, если они имели место. Только одна пациентка перенесла тяжелую гипогликемию (одно событие) в группе гларгина 300 ЕД/мл из-за пропуска вечернего приема пищи без соответствующей коррекции дозы инсулина. Это случилось после нетяжелого эпизода двумя днями ранее.

В течение 24 недель в группах гларгина 300 ЕД/мл и деглудека 100 ЕД/мл наблюдались сопоставимые гликемический контроль и частота гипогликемий независимо от использования на скрининге таких секретогенов эндогенного инсулина, как производные сульфонилмочевины (ПСМ) и глиниды (рис. 5).

Полученные результаты позволили исследователям сделать вывод, что между гларгином 300 ЕД/мл и деглудеком 100 ЕД/мл больше сходства, чем различий [45]. Это подтверждалось и сопоставимым восьмиточечным профилем самоконтроля глюкозы в крови и профилем вариабельности (рис. 6 и табл. 1).

Как видно на рис. 6 и в табл. 1, через 24 недели в двух группах анализируемые профили были сопоста­вимы.

Аналогичная динамика в обеих группах зафиксирована и в отношении массы тела (табл. 2).

Таким образом, аналоги пролонгированного инсулина второго поколения имеют ряд преимуществ. Так, увеличение концентрации гларгина до 300 ЕД/мл позволило обеспечить более длительное действие и более ровный суточный профиль, имитирующий физиологическую секрецию базального инсулина. Как следствие, повысились эффективность и безопасность лечения препаратом.

Результаты прямого сравнительного исследования BRIGHT по оценке эффективности и безопасности инновационных аналогов базального инсулина пролонгированного действия второго поколения свидетельствуют о сходном снижении уровня HbA1c на фоне применения гларгина 300 ЕД/мл и деглудека 100 ЕД/мл. Однако доля пациентов с подтвержденной гипогликемией и частота эпизодов подтвержденной гипогликемии в любое время суток были ниже в группе гларгина 300 ЕД/мл [45].

Как следствие, применение гларгина 300 ЕД/мл может позволить избежать одного из самых значимых барьеров для старта инсулинотерапии.