Алгоритм диагностики и дифференцированной иммуномодулирующей терапии при гнойно-воспалительных заболеваниях у иммунокомпрометированных детей

Таблица 1. Критерии оценки тяжести течения острой деструктивной пневмонии у детей и верификации дефектов функционирования иммунной системы

Таблица 2. Критерии определения тяжести течения и формы острого гематогенного остеомиелита у детей и верификации дефектов функционирования иммунной системы

Таблица 3. Лабораторные иммунофенотипы вторичного иммунодефицита у детей с гнойно-воспалительными заболеваниями

Рис. 1. Лечебно-диагностический алгоритм для детей с острой деструктивной пневмонией и местноочаговой формой острого гематогенного остеомиелита

Рис. 2. Лечебно-диагностический алгоритм для детей с острой деструктивной пневмонией, осложненной сепсисом, и септикопиемической формой острого гематогенного остеомиелита

Рис. 3. Результат клинико-инструментального и иммунологического исследования пациентки М. (девочка, два года) с острой деструктивной пневмонией и предлагаемая моноиммунотерапия

Рис. 4. Результат клинико-инструментального и иммунологического исследования пациента С. (мальчик, пять лет) с острой деструктивной пневмонией, осложненной сепсисом, и предлагаемая комбинированная иммунотерапия

Рис. 5. Результат клинико-инструментального и иммунологического исследования пациента Д. (мальчик, восемь лет) с острым гематогенным остеомиелитом местноочаговой формы и предлагаемая моноиммунотерапия

Рис. 6. Результат клинико-инструментального и иммунологического исследования пациента К. (мальчик, 15 лет) с острым гематогенным остеомиелитом септикопиемической формы и предлагаемая комбинированная иммунотерапия

Введение

Актуальность проблемы лечения детей, страдающих нетипично протекающими гнойно-воспалительными заболеваниями (ГВЗ) на фоне нарушений противобактериальной иммунной защиты, не вызывает сомнений. В России ежегодно регистрируется около 12–13 тыс. детей с ГВЗ, при этом сохраняется высокая летальность (от 2 до 13%) и инвалидизация (от 5 до 30%) детского населения [1–3]. Многочисленными исследованиями показано, что при затяжных и вялотекущих инфекционно-воспалительных заболеваниях, в том числе ГВЗ, различные нарушения функционирования иммунной системы препятствуют своевременной элиминации патогенов, что в конечном итоге приводит к поддержанию воспаления, усугублению тяжести течения заболеваний [4–6]. Нарушения функционирования нейтрофильных гранулоцитов (НГ) способствуют возникновению тяжело и длительно протекающих ГВЗ, характеризующихся нетипичностью проявлений и не отвечающих на стандартную антибактериальную терапию [7, 8]. Нейтрофильные гранулоциты обладают большим комплексом возможностей и способны выполнять большой объем специализированных эффекторных функций, направленных на элиминацию патогенов, ассоциированных с их фенотипическими особенностями и наличием различных субпопуляций [9, 10]. Важно отметить, что традиционные методы лечения, заключающиеся в использовании имеющейся этиотропной и патогенетической терапии, могут быть малоэффективны, поскольку не включают иммунотерапевтические воздействия, направленные на коррекцию различных вариантов дефектов иммунной системы и их сочетаемости. Исходя из этого, актуальна разработка лечебных технологий с включением в комплексное лечение патогенетически обоснованной иммуномодулирующей терапии, направленной на восстановление как адекватного функционирования НГ в частности, так и иммунной системы в целом, что будет способствовать оптимизации лечения детей с ГВЗ, сокращению сроков госпитализации и расходов на лечение, профилактике антибиотикорезистентности и осложнений, что существенно снизит риск летальных исходов и инвалидизации [8, 11]. Кроме того, к настоящему времени в арсенале клиницистов находится большое количество иммунотропных препаратов разнонаправленного действия, что тоже создает определенные трудности в выборе тактики иммунотерапии. Разработка лечебно-диагностического алгоритма позволит облегчить эту задачу и предложить готовые решения по проведению иммуномодулирующей терапии на основе определения дефектов функционирования иммунной системы у пациентов с ГВЗ.

Цель исследования

Цель исследования – усовершенствовать методы диагностики и лечения иммунокомпрометированных детей с гнойно-воспалительными заболеваниями.

Материал и методы

Для реализации поставленной цели под нашим наблюдением находились дети от одного года до 18 лет с ГВЗ, поступившие в хирургическое отделение Детской краевой клинической больницы (г. Краснодар): с острой деструктивной пневмонией (ОДП) – 67 детей; острой деструктивной пневмонией, осложненной сепсисом, – 33 ребенка; острым гематогенным остеомиелитом (ОГО) – 74 ребенка, из них с острым гематогенным остеомиелитом местноочаговой формы – 56 детей, с острым гематогенным остеомиелитом септикопиемической формы – 18 детей.

При поступлении в стационар проводилось комплексное обследование детей с ГВЗ, включавшее клиническое обследование (сбор жалоб, анамнеза заболевания и жизни, объективный осмотр, оценку локального статуса), инструментальное обследование (рентгендиагностику – рентгенографию, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, ультразвуковое исследование), лабораторные исследования (общеклинические, биохимические, иммунологические, бактериологические).

В соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра в исследуемые группы входили дети с установленными диагнозами:

• ОДП – J18.9 «Пневмония неуточненная»; J85.1 «Абсцесс легкого с пневмонией»; J86 «Пиоторакс»; J93 «Пневмоторакс»;
• ОГО – М86.0 «Острый гематогенный остеомиелит»; М86.9 «Остеомиелит неуточненный».

Проведено комплексное исследование иммунной системы детей с ГВЗ. Методом проточной цитофлуориметрии на Сytomics FC500 (Веckman Coulter, США) с соответствующими моноклональными антителами (Beckman Coulter International S.A., Франция) проведено иммунофенотипирование Т- и В-лимфоцитов (CD3⁺CD19^-, CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺, CD3^-CD19⁺), естественных киллерных клеток (ЕКК) (CD3^-CD16⁺CD56⁺) периферической крови (ПК), рассчитан иммунорегуляторный индекс (ИРИ) (CD3⁺CD4⁺/CD3⁺CD8⁺).

Оценены субпопуляции НГ: %СD66b⁺CD16⁺CD33⁺HLA-DR⁺, CD16⁺СD32⁺СD11b⁺ и СD64⁺CD16⁺СD32⁺СD11b⁺ – с последующим определением расчетного индекса НГ (РИНГ) [12, 13]: 
%СD64^-CD16⁺СD32⁺СD11b⁺/%СD64⁺CD16⁺СD32⁺СD11b⁺.
Тестирование фагоцитарной и микробицидной функции НГ осуществлялось с определением количества активно фагоцитирующих Staphylococcus aureus НГ (%ФАН), с оценкой захвата бактерий (фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ)) и переваривающей активности (процент переваривания (%П), индекс переваривания (ИП)). Методом иммуноферментного анализа определяли уровни сывороточных иммуноглобулинов (Ig) – IgA, IgM, IgG.

Для разработки программного обеспечения (программы ЭВМ), позволяющего оптимизировать диагностику и лечение детей с ГВЗ, возникла необходимость в комплексной оценке состояния детей (клинических, инструментальных, лабораторных и иммунологических показателей) не только при поступлении и перед оперативным вмешательством, но и при выписке из стационара при условии разрешения гнойно-воспалительного очага в целях оценки эффективности комплексного лечения с включением иммуномодулирующей терапии.

Нами разработана программа ЭВМ «Лечебно-диагностическая технология выбора иммуномодулирующей и заместительной иммуномодулирующей терапии детей с гнойно-воспалительными заболеваниями» (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2025687394 от 09.10.2025).

Для статистической обработки данных применялась программа SPSS Statistics 20. Нормальность распределения данных в исследуемых выборочных совокупностях оценивалась с помощью критерия Шапиро – Уилка. При распределении, отличном от нормального, статистическая значимость различий между независимыми выборками устанавливалась с использованием непараметрического критерия Манна – Уитни.

Результаты представлены в виде медианы (Ме) и квартильного диапазона (Q1; Q3).

Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

В результате диагностического поиска при комплексном обследовании детей с ОДП и ОГО были выделены наиболее информативные клинические, лабораторные и рентгенологические признаки, позволяющие оценить тяжесть течения заболевания (табл. 1 и 2).

При исследовании иммунной системы детей с ГВЗ определены иммунологические параметры, наиболее полно отражающие полноценность функционирования Т-клеточного и гуморального иммунитета, ЕКК, НГ. Был использован комплексный подход к оценке системы НГ. В качестве наиболее показательных для установления дефектов функционирования НГ выбраны %НГ, %ФАН и %П. Дополнительными критериями оценки функционирования НГ являлись РИНГ и содержание субпопуляции CD66b⁺CD16⁺CD33⁺HLA-DR⁺ НГ, диагностически значимые для определения степени тяжести течения гнойно-воспалительных процессов различной локализации (патент № 2825251 от 22.08.2024). Для клинических критериев и инструментальных данных была разработана балльная шкала оценки. После статистической обработки результатов исследования для лабораторных и иммунологических параметров были определены интервалы, позволяющие принять значения в виде сниженных, нормальных или повышенных и отразить их в баллах, что позволило выявить дефекты Т-клеточного иммунитета (ТИ), дефекты ЕКК, дефекты гуморального иммунитета (ГИ), дефекты НГ (см. табл. 1 и 2). Дополнительные параметры дисфункции НГ (РИНГ и %CD66b⁺CD16⁺CD33⁺HLA-DR⁺ НГ) при отсутствии возможности их определения могут не учитываться при работе с программой ЭВМ. Это имеет значение только для итоговой суммы баллов и не повлияет на конечный результат, связанный с выбором программы иммуномодулирующей терапии при ОДП и ОГО у иммунокомпрометированных детей.

В результате исследований определено восемь возможных вариантов лабораторных иммунофенотипов вторичного иммунодефицита (ВИД) у иммунокомпрометированных детей с ОДП и ОГО (табл. 3).

В зависимости от возраста пациента, тяжести гнойно-воспалительного заболевания (ОДП; ОДП, осложненная сепсисом; местноочаговая форма ОГО, септикопиемическая форма ОГО), выявленного лабораторного иммунофенотипа ВИД (ИВИД) были разработаны программы дифференцированной моно- или комбинированной иммуномодулирующей терапии, включенные в комплексное лечение детей с данной патологией. Препаратами выбора для проведения иммуномодулирующей терапии у детей с острыми ГВЗ были Имунофан и внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ).

Имунофан (аргинил-α-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин диацетат) является препаратом широкого спектра иммуномодулирующего действия, который влияет на различные иммунокомпетентные клетки через взаимодействие с толл-2-подобными рецепторами, никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами нейронального типа, а также молекулами комплекса гистосовместимости 2-го типа – HLA-DR. Кроме того, Имунофан усиливает действие антибактериальных препаратов и препятствует формированию резистентности патогенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам, а также демонстрирует гепатопротективные свойства, антиоксидантную активность, нейтрализуя свободные радикалы и предотвращая оксидативный стресс [8, 11, 14].

Для восстановления антибактериального иммунитета, в первую очередь восполнения дефицита IgG, при тяжелых ГВЗ показаны и успешно используются препараты внутривенных иммуноглобулинов [15]. Иммуномодулирующий эффект ВВИГ также обусловлен усилением эффекторных функций НГ через их взаимодействие с рецепторами к иммуноглобулинам – FcγR, нейтрализацией и элиминацией микробных патогенов, бактериальных токсинов, суперантигенов и патологических иммунных комплексов, активацией системы комплемента и адаптивного иммунитета. Внутривенные иммуноглобулины обладают противовоспалительным эффектом за счет модуляции реакции воспаления, ингибирования провоспалительных цитокинов и стимуляции выработки их антагонистов [16, 17].

Моноиммуномодулирующая терапия включает использование Имунофана или ВВИГ, курсовая доза которых зависит от возраста пациента, тяжести течения ГВЗ и выявленного лабораторного иммунофенотипа ВИД. Комбинированная иммуномодулирующая терапия состояла из последовательного использования сначала ВВИГ, затем Имунофана в курсовых дозах, зависящих от возраста пациента, тяжести течения ГВЗ и выявленного лабораторного иммунофенотипа ВИД (рис. 1 и 2).

Разработанные программы дифференцированной иммуномодулирующей терапии продемонстрировали высокую клинико-иммунологическую эффективность. Так, на фоне позитивных иммунологических эффектов наблюдались выраженные клинические изменения в виде более быстрого регресса гнойного очага, уменьшения длительности дренирования гнойного очага, раннего купирования температурной реакции, интоксикационного синдрома и полиорганной недостаточности, сокращения дней пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, длительности госпитализации и объемов антибактериальной терапии.

Анализ полученных данных позволил разработать для практикующих врачей алгоритм «Лечебно-диагностическая технология выбора иммуномодулирующей и заместительной иммуномодулирующей терапии детей с гнойно-воспалительными заболеваниями» (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2025687394 от 09.10.2025), направленный на оптимизацию диагностики и лечения детей с различными ГВЗ, такими как ОГО и ОДП.

Эффективность предложенного лечебно-диагностического алгоритма демонстрируют следующие клинические примеры.

Клинический случай 1. Пациентка М. двух лет находилась на стационарном лечении в хирургическом отделении № 1 ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края.

Диагноз: Острая левосторонняя деструктивная полисегментарная пневмония. ДН 2 ст. Вторичный иммунодефицит, комбинированный.

Клинические проявления: в течение пяти дней отмечались жалобы на повышение температуры до 38,7 °С, малопродуктивный кашель, одышку. Проявления интоксикации: общая слабость, снижение аппетита, однократная рвота, бледность кожных покровов.

Рентгенографические признаки левосторонней деструктивной полисегментарной пневмонии.

Лабораторно отмечались выраженный лейкоцитоз – 23,3 × 10⁹/л, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 28 мм/ч и уровня С-реактивного белка (СРБ) до 106 мг/л. Иммунофенотип вторичного иммунодефицита – ВИД 5: дефекты НГ + дефекты ТИ + дефекты ЕКК (рис. 3). Ребенку проводилось комплексное послеоперационное лечение, включавшее антибактериальную терапию, противогрибковую, дезинтоксикационную, симптоматическую и иммуномодулирующую терапию препаратом Имунофан по следующей схеме: 45 мкг/мл по одной инъекции в/м каждые 24 часа – пять инъекций, далее по одной инъекции в/м каждые 48 часов – три инъекции (на курс восемь инъекций, курсовая доза – 360 мкг) (см. рис. 3).

На фоне комплексного лечения отмечались регресс гнойно-воспалительного очага в легких, санация респираторного тракта с улучшением эвакуации мокроты, купирование дыхательной недостаточности и интоксикационного синдрома.

Исход заболевания – выздоровление. Срок госпитализации – 20 дней.

Клинический случай 2. Пациент С. пяти лет находился на стационарном лечении в хирургическом отделении № 1 ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края.

Диагноз: Сепсис. Острая бактериальная деструктивная пневмония слева, легочно-плевральная форма. Абсцесс нижней доли левого легкого. Экссудативно-фиброзный плеврит слева. Напряженный гидроторакс слева. Катаральный двусторонний эндобронхит. ДН 3 ст. Анемия смешанного генеза средней степени тяжести. Ненапряженный гидроперикард. Острая гипоксически-дисметаболическая энцефалопатия. Вторичный комбинированный иммунодефицит.

Анамнез заболевания: ребенок в течение 11 дней переносил острую респираторную вирусную инфекцию, осложненную острой левосторонней полисегментарной пневмонией. Лечение проводилось амбулаторно и в условиях детской инфекционной больницы. В качестве этиотропной терапии использовались противовирусные препараты и антибактериальная терапия – перорально азитромицин в течении трех дней с переходом на цефиксим. Состояние ребенка ухудшилось, и он был переведен в хирургическое отделение № 1 ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края с диагнозом: Сепсис. Острая бактериальная деструктивная левосторонняя пневмония, легочно-плевральная форма. Левосторонний напряженный плеврит.

При поступлении в хирургическое отделение отмечались пиретическая температура тела – 39,2 °С, влажный кашель с гнойной мокротой, одышка в покое, вынужденное положение тела в постели – на левом боку, вялость, адинамия, мраморность кожных покровов, потеря аппетита. Ребенок не вступал в контакт.

Рентгенографические признаки инфильтрации легочной ткани в левом легком без четких границ с множественными мелкоячеистыми просветлениями, экссудативного плеврита.

Лабораторно отмечались: содержание лейкоцитов – 8,1 × 10⁹/л, повышение СОЭ до 42 мм/ч и уровня СРБ до 153 мг/л. Иммунофенотип вторичного иммунодефицита – ВИД 7: дефекты НГ + дефекты ЕКК + дефекты ГИ (рис. 4). Ребенку проводилось комплексное послеоперационное лечение, включавшее антибактериальную терапию (цефтриаксон + сульбактам, ванкомицин), противогрибковую, дезинтоксикационную, симптоматическую терапию, восстановление гемодинамических нарушений, а также комбинированную иммуномодулирующую терапию ВВИГ в возрастной дозе в количестве трех инфузий через день с последующим переходом на инъекции препаратом Имунофан по схеме: 45 мкг/мл по одной инъекции в/м каждые 24 часа – пять инъекций, далее по одной инъекции в/м каждые 48 часов – пять инъекций (на курс десять инъекций, курсовая доза – 450 мкг) (см. рис. 4).

На фоне комплексного лечения отмечались регресс гнойно-воспалительного очага в легких, плеврита, купирование дыхательной недостаточности и интоксикационного синдрома, печеночной недостаточности, гемодинамических нарушений, нарушений водно-электролитного баланса.

Ребенок выписан с улучшением для дальнейшего наблюдения участковым врачом и иммунологом. Срок госпитализации – 42 дня.

Клинический случай 3. Пациент Д. восьми лет находился на стационарном лечении в хирургическом отделении № 1 ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края.

Диагноз: Острый гематогенный остеомиелит дистального метадиафиза правой бедренной кости, местноочаговая форма, среднетяжелое течение.

Анамнез заболевания: у ребенка было острое начало заболевания после короткого продромального периода, при поступлении в стационар на четвертый день от начала заболевания наблюдалась гипертермия до 39,7–40,0 °С, нарастающий интоксикационный синдром, боли распирающего характера в пораженной нижней конечности, максимально выраженные над очагом воспаления, и вынужденное положение конечности.

Рентгенологически отмечались признаки остеомиелита дистального метадиафиза правой бедренной кости.

Лабораторно отмечались: количество лейкоцитов – 9,36 × 10⁹/л, высокий уровень СРБ – 60 мг/мл, высокая СОЭ – 17 мм/ч. Иммунофенотип вторичного иммунодефицита – ВИД 3: дефекты НГ + дефекты ТИ (рис. 5).

Ребенок получал комплексное лечение: хирургическое пособие, антибактериальную терапию, дезинтоксикационную терапию, иммуномодулирующую терапию препаратом Имунофан по схеме: 45 мкг/мл по одной инъекции в/м каждые 24 часа – три инъекции, далее по одной инъекции в/м каждые 48 часов – три инъекции, далее по одной инъекции в/м каждые 24 часа – четыре инъекции (на курс десять инъекций, курсовая доза – 450 мкг) (см. рис. 5), что сопровождалось позитивными клиническими эффектами и восстановлением иммунологических показателей.

Местный гнойно-воспалительный процесс купировался на шестые сутки. Восстановление функции в пораженной конечности произошло на 14-е сутки. Ранние послеоперационные осложнения отсутствовали.

Клинический случай 4. Пациент К. 15 лет. Находился на лечении в хирургическом отделении № 1 ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Министерства здравоохранения Краснодарского края.

Предварительный диагноз: острый гематогенный осте­омиелит костей левого тазобедренного сустава.

Анамнез заболевания: на 14-й день от начала заболевания наблюдались гипертермия – 38,0–38,5 °С, выраженный интоксикационный сидром, боль и ограничение движений в левом тазобедренном суставе.

Выявлены гемодинамические нарушения, печеночная и почечная недостаточность.

Лабораторно отмечались: количество лейкоцитов – 6,13 × 10⁹/л, выраженное повышение СРБ до 174 мг/л и СОЭ до 37 мм/ч.

Рентгенологически определено, что гнойно-воспалительный процесс локализовался в костях левого тазобедренного сустава. Иммунофенотип вторичного иммунодефицита – ВИД 8: дефекты НГ + дефекты ТИ + дефекты ЕКК + дефекты ГИ (рис. 6).

Окончательный диагноз: острый гематогенный остеомиелит костей левого тазобедренного сустава, септикопиемическая форма, тяжелое течение.

Ребенок получал комплексное лечение: хирургическое пособие, комбинированную антибактериальную терапию, дезинтоксикационную терапию, гепаринотерапию, коррекцию гемодинамических и водно-электролитных нарушений и иммунокорригирующую терапию – ВВИГ в возрастной дозе в количестве трех инфузий через день с последующим переходом на инъекции препаратом Имунофан по схеме: 45 мкг/мл по одной инъекции в/м каждые 24 часа – три инъекции, далее по одной инъекции в/м каждые 48 часов – три инъекции, далее по одной инъекции в/м каждые 24 часа – четыре инъекции (на курс десять инъекций, курсовая доза – 450 мкг) (см. рис. 6).

Наблюдались позитивный клинический эффект и восстановление иммунологических показателей. У пациента отмечались регресс гнойного очага в костной ткани, купирование проявлений почечной и печеночной недостаточности.

Срок госпитализации – 28 койко-дней. Восстановление функции в тазобедренном суставе наблюдалось на 40-е сутки.

Заключение

Несмотря на достигнутые успехи в лечении детей с тяжелой гнойно-воспалительной и гнойно-септической патологией, по-прежнему сохраняется высокая заболеваемость острой деструктивной пневмонией, острым гематогенным остеомиелитом, нередко осложняющихся сепсисом. Отчасти это связано с ростом антибиотикорезистентности, нарушением механизмов противоинфекционного иммунитета. Кроме того, впоследствии у детей, перенесших данные ГВЗ, регистрируется различная соматическая патология на фоне сохраняющейся дисфункции иммунной системы. Сложности в диагностике тяжести течения гнойно-воспалительных заболеваний, ассоциированных с вариативными дефектами функционирования иммунной системы, в выборе тактики иммуномодулирующей терапии диктуют необходимость комплексного подхода к решению поставленных задач, что позволит существенно улучшить и персонифицировать используемые лечебно-диагностические мероприятия. Предлагаемая лечебно-диагностическая технология имеет существенные преимущества по сравнению с применением только традиционной терапии. Она предусматривает использование дифференцированной иммуномодулирующей терапии в зависимости от возраста детей, тяжести течения ГВЗ, иммунофенотипа ВИД и включает моноиммунотерапию ВВИГ или Имунофаном, а также комбинированную иммунотерапию с последовательным применением ВВИГ и Имунофана. Созданная программа ЭВМ «Лечебно-диагностическая технология выбора иммуномодулирующей и заместительной иммуномодулирующей терапии детей с гнойно-воспалительными заболеваниями» включает наиболее информативные клинические, инструментальные, лабораторные, в том числе иммунологические, критерии, более емко характеризующие тяжесть течения гнойно-воспалительного процесса, что улучшает точность диагностики и значительно облегчает принятие клинических решений врачами в выборе эффективной иммуномодулирующей терапии. 

Информация о финансировании. Исследование выполнено в рамках реализации мероприятий программы стратегического академического лидерства «Приоритет 2030» в ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России на тему «Разработка диагностических и лечебных технологий при гнойно-воспалительных заболеваниях, ассоциированных с приобретенным/вторичным иммунодефицитом и вариативными дисфункциями нейтрофильных гранулоцитов».