количество статей
5366
Загрузка...
Теория

COVID-19 и противоревматические препараты: ожидания и реальность

Б.С. Белов
Н.В. Муравьева
Е.С. Аронова
М.А. Литвинова
Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой
Адрес для переписки: Борис Сергеевич Белов, belovbor@yandex.ru
Для цитирования: Белов Б.С., Муравьева Н.В., Аронова Е.С., Литвинова М.А. COVID-19 и противоревматические препараты: ожидания и реальность // Эффективная фармакотерапия. 2021. Т. 17. № 21. С. 14–21.
DOI 10.33978/2307-3586-2021-17-21-14-21
Эффективная фармакотерапия. 2021.Том 17. № 21. Ревматология, травматология и ортопедия
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
Несмотря на прогресс, достигнутый в изучении механизмов развития COVID-19, патогенез заболевания полностью не ясен. 
Нарушение регуляции цитокинов и гипервоспаление (цитокиновый шторм) послужили основанием для репозиционирования и применения по незарегистрированным показаниям широкого спектра препаратов, которые разрабатывались для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Хотя проведено огромное количество клинических исследований указанных препаратов, многие проблемы остаются нерешенными, в частности разработка реальных и экономичных методов лечения пациентов, наиболее подверженных риску развития гипервоспаления и связанных с ним тяжелых исходов. 
В статье проанализированы результаты применения противовоспалительных препаратов у больных COVID-19.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: COVID-19, нестероидные препараты, гидроксихлорохин, глюкокортикостероиды, тоцилизумаб, ингибиторы интерлейкина 1, барицитиниб, экулизумаб, колхицин
Несмотря на прогресс, достигнутый в изучении механизмов развития COVID-19, патогенез заболевания полностью не ясен. 
Нарушение регуляции цитокинов и гипервоспаление (цитокиновый шторм) послужили основанием для репозиционирования и применения по незарегистрированным показаниям широкого спектра препаратов, которые разрабатывались для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Хотя проведено огромное количество клинических исследований указанных препаратов, многие проблемы остаются нерешенными, в частности разработка реальных и экономичных методов лечения пациентов, наиболее подверженных риску развития гипервоспаления и связанных с ним тяжелых исходов. 
В статье проанализированы результаты применения противовоспалительных препаратов у больных COVID-19.
Исходы COVID-19 при лечении ГКС
Исходы COVID-19 при лечении ГКС

Введение

С декабря 2019 г., когда в китайском Ухане был обнаружен новый коронавирус SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Coronavirus 2), пандемия коронавирусной инфекции (COVID-19) распространилась по всему миру. На сегодняшний день насчитывается более 157 млн верифицированных случаев и более 3,2 млн смертельных исходов [1].

Несмотря на прогресс, достигнутый в отношении изучения механизмов, лежащих в основе заболевания, патогенез COVID-19 до конца не установлен. Известно, что основные клинические проявления и осложнения связаны с нарушением регуляции цитокинов и гипервоспалением, определяемым как цитокиновый шторм. Гипервоспаление может привести к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), полиорганной недостаточности и смерти [2].

Развитие этой тяжелой патологии послужило основанием для репозиционирования (drug repurposing) и применения по незарегистрированным показаниям широкого спектра противовоспалительных препаратов, которые специально разрабатывались для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ) [3–7]. Не случайно на сегодняшний день именно ревматологи обладают колоссальным опытом применения иммуномодулирующих противовоспалительных препаратов. Он представляется особенно актуальным, поскольку существующие противовирусные препараты не показали значимого увеличения благоприятных исходов при COVID-19 [8–10].

По состоянию на середину июня 2021 г. в библиографической системе PubMed размещено более 3000 публикаций, освещающих аспекты применения разных иммуномодулирующих препаратов при новой коронавирусной инфекции. В то же время при попытке перепрофилировать антиревматические препараты для лечения COVID-19 «обязательный сбор всех вспомогательных данных, касающихся биомаркеров, фармакодинамики и безопасности, в целевой группе был ограничен или проигнорирован, хотя и из лучших побуждений» [11]. Как отмечают индийские ученые, пандемия COVID-19 представляет собой классический конфликт между клинической и академической медициной. Клиническая медицина, или медицина у постели больного, основанная на широкой доказательной базе, также позволяет назначать методы лечения, которые могут быть основаны на доклинических данных in vitro или ограниченных клинических результатах [12].

Гидроксихлорохин

Вышесказанное в первую очередь относится к гидроксихлорохину (ГХ). Подоплека «воодушевления» была обусловлена активностью препарата in vitro против SARS-Cov-2 наряду с данными незначительного по объему неконтролируемого исследования, выполненного в Китае. ГХ, обладающий антивирусными и иммуномодулирующими свойствами, широко позиционировался как терапевтическое и/или профилактическое средство от COVID-19. Возникший в результате ажиотажный спрос на ГХ существенно сократил предложение, что отразилось на больных ИВРЗ (прежде всего ревматоидным артритом и системной красной волчанкой (СКВ)), которые успешно применяли этот препарат на протяжении десятилетий. Однако по мере того, как увеличивались размеры и требования к проведению наблюдательных исследований, данные становились все менее обнадеживающими. Неудивительно, что результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) совпали с отрицательными данными наблюдательных исследований [11].

Важно отметить, что, согласно результатам исследования RECOVERY, по сравнению со стандартной терапией добавление ГХ увеличило риск таких исходов, как дыхательная недостаточность с необходимостью искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и смерть [13]. Кроме того, у получавших ГХ в составе комбинированной терапии, преимущественно в сочетании с азитромицином, отмечалась более высокая частота нежелательных явлений, чем при использовании стандартных схем лечения. Так, у пациентов с тяжелой формой COVID-19 на фоне применения ГХ зафиксировано удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение уровня печеночных ферментов и более высокий риск смерти из-за сердечно-сосудистых осложнений [14].

В середине прошлого года возникла и широко обсуждалась идея применения ГХ как средства профилактики COVID-19, учитывая его относительно невысокую стоимость и хорошую переносимость при длительной терапии, в частности, ИВРЗ [15, 16]. Однако, по данным ряда авторов, позитивного или негативного влияния на течение COVID-19 у пациентов, страдавших ИВРЗ, на фоне лечения ГХ не наблюдалось. Так, A. Mathian и соавт. (2020 г.) представили информацию о 17 пациентах с СКВ, заболевших COVID-19, несмотря на длительный (медиана 7,5 года) прием ГХ. Вирусная пневмония была диагностирована у 13 (76%) больных, в том числе с осложнениями в виде дыхательной недостаточности у 11 (65%) и ОРДС у 5 (29%). Авторы сделали вывод об отсутствии профилактического эффекта ГХ в отношении COVID-19 у больных СКВ [17]. По данным M. Konig и соавт. (2020 г.), из 80 наблюдавшихся больных СКВ с COVID-19 аминохинолиновые препараты (гидроксихлорохин или хлорохин (ХЛ)) до заражения SARS-CoV-2 получали 64%. При этом частота госпитализаций по поводу COVID-19 не различалась между использовавшими ХЛ/ГХ и не принимавшими их – 55 и 57% соответственно [18].

Был выполнен ряд РКИ, в которых оценивалась возможность применения ГХ для постконтактной профилактики COVID-19 в надежде на то, что этот доступный и недорогой препарат сможет помочь на ранних стадиях заболевания и предотвратить госпитализацию. В исследование, выполненное сотрудниками Университета штата Миннесота, был включен 821 человек старше 18 лет без симптомов заболевания, но контактировавших с больными COVID-19 на расстоянии менее 6 футов (1,83 м) более 10 минут. Из них 87,6% (719/821) относились к группе высокого риска заражения (на момент контакта были без маски и средств защиты для глаз), остальные – к группе среднего риска (в маске, но без средств защиты для глаз). В течение четырех дней после контакта участники были рандомизированы на группы плацебо (n = 407) или ГХ в виде таблеток по 200 мг (n = 414). Режим применения ГХ – 800 мг однократно, затем 600 мг через 6–8 часов и далее по 600 мг ежедневно в течение четырех дней. Общая продолжительность терапии составила пять дней. В течение 14 дней последующего наблюдения на основании результатов полимеразной цепной реакции или клинических признаков диагноз COVID-19 был поставлен 13% (107) исследуемых. Данный показатель значимо не отличался в группах ГХ и плацебо – 11,8 и 14,3% при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) -7,0– -2,2 (p = 0,35). Медицинские работники заражались преимущественно от пациентов (76,7%), но не от сотрудников. В остальных случаях – от супругов/партнеров (46,5%) или родителей (17,6%). Нежелательные явления чаще отмечались в группе ГХ, чем в группе плацебо, – 40,1 против 16,8%. Наиболее частыми были тошнота, расстройство стула и дискомфорт в животе. Таким образом, эффективность ГХ для постконтактной профилактики COVID-19 оказалась не выше, чем у плацебо [19].

В ходе других РКИ также не получено доказательств эффективности ГХ в качестве средства предотвращения инфицирования SARS-CoV-2 после контакта с заболевшими [20, 21].

Несмотря на то что ГХ в качестве противовирусного средства не оправдал возлагавшихся на него надежд, он остается в арсенале ревматологов как основной противовоспалительный препарат при ряде ИВРЗ. Эксперты Американской коллегии ревматологов подчеркивают, что в контексте нехватки лекарств из-за COVID-19 следует избегать новых назначений ГХ по показаниям, не утвержденным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration – FDA) [22]. Учитывая благоприятные плейотропные эффекты ГХ, такие как антитромботический, гипогликемический, гиполипидемический [23], можно предположить, что применение этого препарата будет целесообразно у пациентов с COVID-19, имеющих клинико-лабораторные проявления коагулопатии в сочетании с аутоиммунными нарушениями (гиперпродукция антител к фосфолипидам) и коморбидной патологией (атеросклеротическое поражение сосудов, метаболический синдром и др.), а также при постковидном синдроме (post-COVID-19 syndrome).

Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды (ГКС), обладающие широким спектром противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов, стали одной из первых групп препаратов, которые начали применять при COVID-19 [24, 25]. Однако в работе итальянских ученых, опубликованной в июне 2020 г., было отмечено, что из 117 пациентов с ревматической патологией и подтвержденным COVID-19 умерло 20 (10%), при этом 7 (58%) из них принимали более 30 мг преднизолона в день [26]. В то же время получены данные о положительном эффекте ГКС у больных COVID-19 (таблица) [27–32].

В исследовании RECOVERY показано, что применение дексаметазона (ДМ) в дозе 6 мг/сут в течение десяти дней у больных COVID-19 привело к значимому снижению частоты смертей у находившихся на ИВЛ (29,3 и 41,4%, относительный риск (ОР) 0,64 (95% ДИ 0,51–0,81)) и нуждавшихся в кислородной поддержке (23,3 и 26,2% (ОР 0,82 (95% ДИ 0,72–0,94)). Однако среди пациентов, у которых не было необходимости в оксигенации, различий в эффективности ДМ по сравнению с контролем не наблюдалось [27].

В ходе исследования CoDEX, в котором ДМ вводили внутривенно 299 пациентам в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), установлено, что такая терапия ассоциировалась с увеличением количества дней без ИВЛ (р = 0,04) и более низким средним значением шкалы оценки органной недостаточности через семь дней (р = 0,004) по сравнению со стандартным лечением. Смертность от любых причин составила 53% в группе дексаметазона и 61,5% в группе стандартной терапии [28].

В двойном слепом РКИ MetCOVID добавление метилпреднизолона (МП) к стандартной терапии снизило 28-дневную смертность только у пациентов 60 лет и старше, но общего снижения смертности не наблюдалось [32].

Согласно результатам метаанализа, выполненного голландскими исследователями (44 исследования с участием 20 197 пациентов), ГКС способствовали снижению 28-дневной смертности и потребности в ИВЛ.

В то же время в отдельных работах обращали на себя внимание задержка клиренса SARS-CoV-2, что, вероятно, могло быть обусловлено преждевременным назначением ГКС (в период активной вирусной репликации), и возрастание числа вторичных инфекций [33].

Применение ГКС в фазу вирусной нагрузки, то есть в течение первых семи – десяти дней болезни, может повлечь усугубление последней с дальнейшим нарастанием интенсивности воспалительного ответа и выраженным ухудшением состояния.

Следовательно, ГКС могут оказывать как отрицательное, так и положительное влияние на разных стадиях SARS-CoV-2-инфекции, поражения легких и ОРДС [34].

Оптимальное время назначения, доза и продолжительность приема ГКС с точки зрения эффективности и безопасности остаются предметом дальнейших исследований. С учетом доступности ГКС как по цене, так и по наличию в аптечной сети указанная область исследований должна стать всеобщим приоритетом [33].

Тоцилизумаб

Применение тоцилизумаба (ТЦЗ) – моноклонального антитела к человеческому рецептору интерлейкина (ИЛ) 6 при COVID-19 имело определенный успех, преимущественно в открытых исследованиях и сериях наблюдений. Однако, по данным абсолютного большинства крупных РКИ и метаанализов, препарат практически не уменьшал частоту смертей [35–38]. Так, в РКИ COVACTA с участием пациентов, госпитализированных с тяжелой пневмонией, вызванной COVID-19, использование ТЦЗ не привело к значительному улучшению клинического статуса или более низкой смертности через 28 дней по сравнению с плацебо [39].

В ходе международного РКИ EMPACTA были изучены эффективность и безопасность ТЦЗ у 389 госпитализированных пациентов с пневмонией в рамках COVID-19, которым не проводили ИВЛ. У получавших ТЦЗ наблюдали значимое снижение риска перевода на ИВЛ или смерти по сравнению с принимавшими плацебо – 12,2 и 19,4% соответственно (ОР 0,56 (95% ДИ 0,33–0,97); р = 0,04). Однако показатели смертности между группами через 28 дней существенно не различались – 10,4 и 8,6% соответственно. Был сделан вывод, что у определенной части больных с COVID-19-пневмонией ТЦЗ снижает вероятность перевода на ИВЛ, но не уменьшает летальность [40].

В многоцентровое РКИ CORIMUNO-19 были включены пациенты с умеренной или тяжелой пневмонией в рамках COVID-19, которым требовалась кислородная поддержка в объеме как минимум 3 л/мин в отсутствие необходимости в ИВЛ или пребывания в ОРИТ. На 14-й день в группе ТЦЗ отмечено 33%-ное уменьшение частоты инвазивной/неинвазивной вентиляции легких или смертей. Однако показатели смертности на 28-й день в данной группе значимо не отличались от таковых в группе контроля, получавшей стандартную терапию [36].

В ретроспективном когортном исследовании у пациентов с тяжелой COVID-19-пневмонией, нуждавшихся в респираторной поддержке в условиях ОРИТ, российские ученые не выявили снижения смертности как при более раннем (до интубации), так и при позднем (после начала ИВЛ) введении ТЦЗ в дозе 400 мг по сравнению со стандартной терапией [41].

При ретроспективном анализе медицинской документации 5776 больных из электронной медицинской базы данных Northwell Health, крупнейшей частной некоммерческой системы здравоохранения в штате Нью-Йорк, установлено, что у получавших комбинацию ГКС и ТЦЗ была более низкая смертность по сравнению с получавшими лечение согласно стандарту (ОР 0,44 (95% ДИ 0,35–0,55); р < 0,0001), только ГКС (ОР 0,66 (95% ДИ 0,53–0,83); p = 0,004) или ГКС в сочетании с анакинрой (ОР 0,64 (95% ДИ 0,50–0,81); p = 0,003) [42].

Таким образом, поиск места ТЦЗ в алгоритме лечения COVID-19 продолжается. Необходимо проведение новых РКИ для определения профиля пациента и четких показаний для применения ТЦЗ при COVID-19.

Ингибиторы интерлейкина 1

Предполагается, что помимо ИЛ-6 важную роль в патогенезе воспаления при COVID-19 играет ИЛ-1. На этом основании были предприняты попытки лечения тяжелых и находящихся в критическом состоянии больных COVID-19 с помощью анакинры – рекомбинантного антагониста человеческого рецептора ИЛ-1.

При проведении метаанализа нерандомизированных когортных исследований с участием 184 больных показано, что смертность в группе анакинры была значимо ниже, чем в контрольной группе, – 10 и 41% соответственно (p < 0,0001). Более того, при лечении анакинрой риск потребности в ИВЛ также был значимо ниже – 16 и 36% соответственно (p = 0,008) [43].

В то же время многоцентровое открытое исследование CORIMUNO-ANA-1, в котором сопоставляли лечение анакинрой со стандартной терапией у пациентов с пневмонией легкой и средней степени тяжести в рамках COVID-19, было прекращено досрочно Комитетом по мониторингу данных в отсутствие положительного эффекта при этапном анализе результатов 116 пациентов (59 получали анакинру, 57 – стандартное лечение). Не выявлено значимых различий между группами в отношении четырехдневного улучшения, частоты потребности в вентиляции легких или смертей в течение двух недель, что позволило предположить отсутствие положительной динамики при лечении анакинрой указанной категории больных COVID-19 [44]. Позже данное исследование подверглось критике за критерии включения, в которые не вошли параметры, указывающие на гипервоспаление. В целом, как полагают датские исследователи, ингибирование ИЛ-1 обоснованно у отдельных пациентов с COVID-19 и явными доказательствами гипервоспаления [45].

Барицитиниб

Препарат барицитиниб (БАРИ) – ингибитор янус­киназ 1-го и 2-го типов, обладающий противовоспалительным действием, в начале 2020 г. привлек внимание исследователей в связи со способностью подавлять активность определенных ферментов (AP-2-ассоциированной протеинкиназы и циклин-G-ассоциированной киназы), регулирующих процесс рецептор-опосредованного эндоцитоза, то есть основного пути проникновения SARS-CoV-2 в клетки-мишени. Помимо этого минимальное взаимодействие БАРИ с ферментами семейства P450 позволяло применять его в сочетании с такими противовирусными препаратами, как лопинавир/ритонавир и ремдесивир. В ноябре 2020 г. FDA выдало разрешение на экстренное применение БАРИ в сочетании с ремдесивиром для лечения предполагаемого или лабораторно верифицированного COVID-19 у госпитализированных взрослых и детей в возрасте двух лет и старше, которым требовались дополнительная оксигенация, ИВЛ или экстракорпоральная мембранная оксигенация. Данное решение FDA базировалось на результатах РКИ ACTT-2, проведенного Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (США) и включавшего 1033 пациента с умеренным или тяжелым COVID-19. 515 пациентов (первая группа) получали БАРИ (4 мг/сут в течение 14 дней) плюс ремдесивир, 518 больных (вторая группа) – плацебо плюс ремдесивир. Длительность наблюдения составила 29 дней. Под выздоровлением понималось состояние пациента, когда он был готов к выписке (не нуждался в дополнительном кислороде или постоянном медицинском наблюдении) или уже выписан из стационара к концу срока наблюдения. Медиана времени, необходимого для выздоровления, составила семь дней в первой группе и восемь во второй (р = 0,04). Кроме того, в первой группе к 15-му дню лечения отмечено 30%-ное увеличение вероятности улучшения клинического статуса по восьмибалльной ординальной шкале (р = 0,04). Частота смертей в обеих группах значимо не различалась – 5,1 и 7,8% соответственно (р = 0,09). Однако риск ухудшения состояния вплоть до перевода на ИВЛ или смерти на 29-й день был ниже в первой группе (ОР 0,77 (95% ДИ 0,60–0,98)) [46].

В то же время, как подчеркивают эксперты FDA, вышеуказанный регуляторный вердикт вынесен в рамках процедуры экстренного разрешения, но не полноценного одобрения. Статус экстренного разрешения означает более широкое внедрение указанной комбинации препаратов в клиническую практику, при этом доказательная база их эффективности по-прежнему остается неполной, что не позволяет выносить безо­говорочно положительное решение в пользу их применения при COVID-19. Поэтому БАРИ не одобрен в качестве самостоятельного средства для лечения COVID-19. Изучение безопасности и эффективности этого метода экспериментальной терапии COVID-19 продолжается [47].

Антикомплементарная терапия

Активация комплемента может быть одним из механизмов тромбовоспаления и гиперкоагуляции на фоне инфекции SARS-CoV-2, что сближает COVID-19 с другими тромботическими микроангиопатиями, в том числе развивающимися при СКВ и антифосфолипидном синдроме. Недавно внедренный в клиническую практику препарат экулизумаб подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью с его С5-компонентом. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9.

В ходе наблюдательного исследования с участием 80 больных COVID-19, находившихся в ОРИТ, лечение экулизумабом (n = 35) привело к значимому снижению смертности на 28-й день по сравнению со стандартным лечением – 51,1 и 80,0% соответственно (р = 0,04). Изменение лабораторных показателей и биомаркеров на фоне терапии экулизумабом свидетельствовало об инактивации компонентов комплемента, уменьшении гипоксии и воспаления [48].

Исследование PANAMO, выполненное в рамках фазы II изучения другого ингибитора C5a – вилобелимаба, применявшегося у пациентов с тяжелыми формами COVID-19, также выявило тенденцию к уменьшению потребности в кислороде, количества смертей на 28-й день и тяжелых легочных эмболий по сравнению с поддерживающей терапией [49].

Следовательно, антикомплементарная терапия может иметь двойное преимущество – как в лечении воспалительного процесса, так и в снижении тромбоэмболического риска у пациентов с COVID-19. Поэтому подчеркивается необходимость срочного поиска биомаркеров, позволяющих определять пациентов для этой сложной терапии [45].

Колхицин

Колхицин обладает мощным противовоспалительным действием за счет ингибирования инфламмасомы NLRP3 и тем самым подавления высвобождения ИЛ-1β, ИЛ-18, в дальнейшем и ИЛ-6.

В открытом нерандомизированном исследовании пациентов, госпитализированных с COVID-19, более высокая выживаемость на 21-й день отмечена среди получавших колхицин (n = 122) по сравнению с находившимися на стандартной терапии (n = 140) – 84,2 и 63,6% соответственно (p = 0,001).

При многофакторном анализе лечение колхицином было значимо связано со снижением смертности (ОР 0,15 (95% ДИ 0,06–0,37)), хотя имелись заметные ограничения, в частности дисбаланс в использовании ГКС между группами (пациенты, принимавшие колхицин, получали большее количество ГКС) и отсутствие четкой информации о времени, прошедшем от появления симптомов до применения колхицина [50].

В январе 2021 г. в форме препринта были опубликованы результаты РКИ COLCORONA, включавшего 4488 амбулаторных пациентов с COVID-19. Авторы отметили снижение риска госпитализаций или смерти у получавших колхицин (0,5 мг два раза в день в течение трех дней и в дальнейшем один раз в день в течение 30 дней), которое, однако, не было статистически значимым, – 4,7% в группе колхицина и 5,8% в группе плацебо (ОР 0,79 (95% ДИ 0,61–1,03)). О серьезных нежелательных явлениях сообщалось у 4,9 и 6,3% больных в группах колхицина и плацебо соответственно (р = 0,05). Общая смертность в этой амбулаторной когорте была очень низкой – 0,2% в группе колхицина и 0,4% в группе плацебо (ОР 0,56 (95% ДИ 0,19–1,66)) [51].

В целом потенциальное преимущество колхицина в отношении COVID-19 остается неясным.

Заключение

COVID-19 явился серьезным вызовом человечеству и беспрецедентной возможностью составить представление о реальных достижениях современной биологии и медицины. Развитие COVID-19-ассоциированного гипервоспалительного синдрома послужило основанием для репозиционирования препаратов, применяющихся для лечения ИВРЗ. Вместе с тем в рамках рассматриваемой темы еще существует круг проблем, требующих дальнейших исследований. К ним относятся:

  • расшифровка механизмов и поиск биомаркеров гетерогенности COVID-19-ассоциированного гипервоспалительного синдрома с целью персонификации противовоспалительной терапии;
  • подбор оптимальных доз, времени начала и продолжительности противовоспалительной терапии;
  • изучение эффективности комбинированной (с противовирусными препаратами) и эскалационной терапии таргетными противовоспалительными препаратами;
  • прогнозирование риска осложнений, связанных с бактериальной инфекцией.

В целом можно надеяться, что усилия ученых и врачей всего мира не только позволят улучшить прогноз при COVID-19 и получить новые знания для успешной борьбы с эпидемиями вирусных инфекций в будущем, но и будут способствовать совершенствованию фармакотерапии широко распространенных ИВРЗ [52].

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: COVID-19, нестероидные препараты, гидроксихлорохин, глюкокортикостероиды, тоцилизумаб, ингибиторы интерлейкина 1, барицитиниб, экулизумаб, колхицин

1. https://rg.ru/2021/05/12/v-voz-soobshchili-o-snizhenii-chislo-zarazhenij-i-smertej-ot-covid-19-v-mire.html.
2. Hu B., Guo H., Zhou P., Shi Z.L. Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19 // Nat. Rev. Microbiol. 2021. Vol. 19. № 3. P. 141–154.
3. Kingsmore K.M., Grammer A.C., Lipsky P.E. Drug repurposing to improve treatment of rheumatic autoimmune inflammatory diseases // Nat. Rev. Rheumatol. 2020. Vol. 16. № 1. P. 32–52.
4. Tufan A., Avanoğlu Güler A., Matucci-Cerinic M. COVID-19, immune system response, hyperinflammation and repurposing antirheumatic drugs // Turk. J. Med. Sci. 2020. Vol. 50. № SI-1. P. 620–632.
5. Cavalli G., Farina N., Campochiaro C. et al. Repurposing of biologic and targeted synthetic anti-rheumatic drugs in COVID-19 and hyperinflammation: a comprehensive review of available and emerging evidence at the peak of the pandemic // Front. Pharmacol. 2020. Vol. 11. ID 598308.
6. Perricone C., Triggianese P., Bartoloni E. et al. The anti-viral facet of anti-rheumatic drugs: lessons from COVID-19 // J. Autoimmun. 2020. Vol. 111. ID 102468.
7. Heimfarth L., Serafini M.R., Martins-Filho P.R. et al. Drug repurposing and cytokine management in response to COVID-19: a review // Int. Immunopharmacol. 2020. Vol. 88. ID 106947.
8. Cao B., Wang Y., Wen D. et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382. № 19. P. 1787–1799.
9. Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E. et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – final report // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383. № 19. P. 1813–1826.
10. Pan H., Peto R., Henao-Restrepo A.M. et al. Repurposed antiviral drugs for Covid-19 – interim WHO solidarity trial results // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384. № 6. P. 497–511.
11. Solomon D.H., Bucala R., Kaplan M.J., Nigrovic P.A. The “Infodemic” of COVID-19 // Arthritis Rheumatol. 2020. Vol. 72. № 11. P. 1806–1808.
12. Sinha N., Balayla G. Hydroxychloroquine and COVID-19 // Postgrad. Med. J. 2020. Vol. 96. № 1139. P. 550–555.
13. Horby P., Mafham M., Linsell L. et al. Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383. № 21. P. 2030–2040.
14. Cavalcanti A.B., Zampieri F.G., Rosa R.G. et al. Hydroxychloroquine with or without azithromycin in mild-to-moderate Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383. № 21. P. 2041–2052.
15. Tripathy J.P. Does pandemic justify the use of hydroxychloroquine for treatment and prevention of COVID-19 in India? // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92. № 9. P. 1391–1393.
16. Vastarella M., Patrì A., Annunziata M.C. et al. Can hydroxychloroquine be useful in the prevention of COVID-19? An Italian survey in dermatologic and rheumatologic patients already under treatment // J. Am. Acad. Dermatol. 2020. Vol. 83. № 1. P. e77–e79.
17. Mathian A., Mahevas M., Rohmer J. et al. Clinical course of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in a series of 17 patients with systemic lupus erythematosus under longterm treatment with hydroxychloroquine // Ann. Rheum. Dis. 2020. Vol. 79. № 6. P. 837–839.
18. Konig M.F., Kim A.H., Scheetz M.H. et al. Baseline use of hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus does not preclude SARS-CoV-2 infection and severe COVID-19 // Ann. Rheum. Dis. 2020. Vol. 79. № 10. P. 1386–1388.
19. Boulware D.R., Pullen M.F., Bangdiwala A.S. et al. A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383. № 6. P. 517–525.
20. Mitjà O., Corbacho-Monné M., Ubals M. et al. A cluster-randomized trial of hydroxychloroquine for prevention of Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384. № 5. P. 417–427.
21. Barnabas R.V., Brown E.R., Bershteyn A. et al. Hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis to prevent severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2021. Vol. 174. № 3. P. 344–352.
22. Mikuls T.R., Johnson S.R., Fraenkel L. et al. American College of Rheumatology Guidance for the Management of Rheumatic Disease in Adult Patients During the COVID-19 Pandemic: Version 3 // Arthritis Rheumatol. 2021. Vol. 73. № 2. P. e1–e12.
23. Schrezenmeier E., Dörner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology // Nat. Rev. Rheumatol. 2020. Vol. 16. № 3. P. 155–166.
24. Strehl C., Ehlers L., Gaber T., Buttgereit F. Glucocorticoids-all-rounders tackling the versatile players of the immune system // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. ID 1744.
25. Hardy R.S., Raza K., Cooper M.S. Therapeutic glucocorticoids: mechanisms of actions in rheumatic diseases // Nat. Rev. Rheumatol. 2020. Vol. 16. № 3. P. 133–144.
26. Fredi M., Cavazzana I., Moschetti L. et al. COVID-19 in patients with rheumatic diseases in northern Italy: a single-centre observational and case-control study // Lancet Rheumatol. 2020. Vol. 2. № 9. P. e549–e556.
27. Horby P., Lim W.S., Emberson J.R. et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384. № 8. P. 693–704.
28. Tomazini B.M., Maia I.S., Cavalcanti A.B. et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: the CoDEX randomized clinical trial // JAMA. 2020. Vol. 324. № 13. P. 1307–1316.
29. Dequin P.F., Heming N., Meziani F. et al. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19: a randomised clinical trial // JAMA. 2020. Vol. 324. № 13. P. 1298–1306.
30. Angus D.C., Derde L., Al-Beidh F. et al. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19: the REMAP-CAP COVID-19 corticosteroid domain randomised clinical trial // JAMA. 2020. Vol. 324. № 13. P. 1317–1329.
31. Corral-Gudino L., Bahamonde A., Arnaiz-Revillas F. et al. Methylprednisolone in adults hospitalised with COVID-19 pneumonia // https://doi.org/10.1007/s00508-020-01805-8.
32. Jeronimo C.M.P., Farias M.E.L., Val F.F.A. et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): a randomised, double-blind, phase IIb, placebo-controlled trial // Clin. Infect. Dis. 2021. Vol. 72. № 9. P. e373–e381.
33. Van Paassen J., Vos J.S., Hoekstra E.M. et al. Corticosteroid use in COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis on clinical outcomes // Crit. Care. 2020. Vol. 24. № 1. P. 696.
34. Matthay M.A., Wick K.D. Corticosteroids, COVID-19 pneumonia, and acute respiratory distress syndrome // J. Clin. Invest. 2020. Vol. 130. № 12. P. 6218–6221.
35. Salvarani C., Dolci G., Massari M. et al. Effect of tocilizumab vs standard care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia: a randomized clinical trial // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181. № 1. P. 24–31.
36. Hermine O., Mariette X., Tharaux P. et al. CORIMUNO-19 Collaborative Group Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia: a randomized clinical trial // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181. № 1. P. 32–40.
37. Stone J.H., Frigault M., Serling-Boyd N. et al. Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized with Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383. № 24. P. 2333–2344.
38. Tleyjeh I.M., Kashour Z., Damlaj M. et al. Efficacy and safety of tocilizumab in COVID-19 patients: a living systematic review and meta-analysis-first update // Clin. Microbiol. Infect. 2021. S1198-743X(21)00204-4.
39. Rosas I.O., Bräu N., Waters M. et al. Tocilizumab in hospitalized patients with severe Covid-19 pneumonia // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384. № 16. P. 1503–1516.
40. Salama C., Han J., Yau L. et al. Tocilizumab in patients hospitalized with Covid-19 pneumonia // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384. № 1. P. 20–30.
41. Моисеев С.В., Авдеев С.Н., Тао Е.А. и др. Эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ: ретроспективное когортное исследование // Клиническая фармакология и терапия. 2020. Т. 29. № 4. С. 17–25.
42. Narain S., Stefanov D.G., Chau A.S. et al. Comparative survival analysis of immunomodulatory therapy for coronavirus disease 2019 cytokine storm // Chest. 2021. Vol. 159. № 3. P. 933–948.
43. Pasin L., Cavalli G., Navalesi P. et al. Anakinra for patients with COVID-19: a meta-analysis of non-randomized cohort studies // Eur. J. Intern. Med. 2021. Vol. 86. P. 34–40.
44. Bureau S., Dougados M., Tibi A. et al. Effect of anakinra versus usual care in adults in hospital with COVID-19 and mild-to-moderate pneumonia (CORIMUNO-ANA-1): a randomised controlled trial // Lancet Respir. Med. 2021. Vol. 9. № 3. P. 295–304.
45. Nissen C.B., Sciascia S., de Andrade D. et al. The role of antirheumatics in patients with COVID-19 // Lancet Rheumatol. 2021. Vol. 3. № 6. P. e447–e459.
46. Kalil A.C., Patterson T.F., Mehta A.K. et al. Baricitinib plus remdesivir for hospitalized adults with Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384. № 9. P. 795–807.
47. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Drug Combination for Treatment of COVID-19 // https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavi-rus-covid-19-update-fda-authorizes-drug-combination-treatment-covid-19?utm_medium=email&utm_source=govdelivery.
48. Annane D., Heming N., Grimaldi-Bensouda L. et al. Eculizumab as an emergency treatment for adult patients with severe COVID-19 in the intensive care unit: a proof-of-concept study // EClinicalMedicine. 2020. Vol. 28. ID 100590.
49. Vlaar A.P.J., de Bruin S., Busch M. et al. Anti-C5a antibody IFX-1 (vilobelimab) treatment versus best supportive care for patients with severe COVID-19 (PANAMO): an exploratory, open-label, phase 2 randomised controlled trial // Lancet Rheumatol. 2020. Vol. 2. № 12. P. e764–e773.
50. Scarsi M., Piantoni S., Colombo E. et al. Association between treatment with colchicine and improved survival in a single-centre cohort of adult hospitalised patients with COVID-19 pneumonia and acute respiratory distress syndrome // Ann. Rheum. Dis. 2020. Vol. 79. № 10. P. 1286–1289.
51. Tardif J.-C., Bouabdallaoui N., L’Allier P.L. et al. Efficacy of colchicine in non-hospitalized patients with COVID-19 // https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.26.21250494v1.
52. Насонов Е.Л. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и аутоиммунитет // Научно-практическая ревматология. 2021. Т. 59. № 1. С. 5–30.
COVID-19 and Anti-Rheumatic Drugs: Expectations and Reality

B.S. Belov, MD, PhD, N.V. Muravyova, PhD, Ye.S. Aronova, PhD, M.A. Litvinova 

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Contact person: Boris S. Belov, belovbor@yandex.ru 

Despite the progress in studying the mechanisms of COVID-19 development, the disease pathogenesis is completely unclear. 
Violation of cytokines regulation and hyper inflammation (cytokine storm) served as the basis for the repositioning and the use for unregistered indications of a wide range of drugs that were developed for the treatment of immuno-inflammatory rheumatic diseases. Although a huge number of clinical studies of these drugs have been conducted, many problems remain unsolved, in particular, the development of real and cost-effective methods of treating patients who are most at risk of developing hyperinflammation and associated severe outcomes. 
The article analyzes the results of anti-inflammatory drugs use in patients with COVID-19.
Мероприятия по теме