Эффективный и безопасный контроль гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа при применении фиксированной комбинации пероральных сахароснижающих препаратов

Несмотря на то что в терапии СД 2 типа широко используются сахароснижающие препараты, степень влияния различных представителей этой группы на долгосрочный риск смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых событий не определена [6]. Для проверки гипотезы о положительном влиянии инсулина на течение острого инфаркта миокарда у пациентов с СД 2 типа было проведено исследование DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction – Сахарный диабет, инфузии глюкозы с инсулином в острую фазу инфаркта миокарда) [7]. Его результаты показали, что применение инфузии глюкозоинсулинокалиевой смеси с последующим режимом инсулинотерапии при развитии острого инфаркта миокарда позволяет снизить смертность через 1 и 3 года по сравнению с традиционной терапией пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП). Однако не было ясно, чем обусловлен этот эффект: назначением инсулина в острой фазе инфаркта миокарда или постоянным применением инсулина вместо ПССП. Для решения этого вопроса было организовано исследование DIGAMI-2. Сравнительный анализ данных пациентов, получавших терапию инсулином или ПССП, за 5 лет наблюдения показал отсутствие значительных отличий в уровне сердечно-сосудистой смертности между группами [8].

В ходе исследования UKPDS-34 (UK Prospective Diabetes Study 34 – Проспективное исследование сахарного диабета в Великобритании) показано, что метформин значимо эффективнее, чем инсулин и производные сульфонилмочевины (ПСМ), снижал смертность от всех причин при одинаковом качестве контроля гликемии и снижении уровня HbA1c. Эти наблюдения позволили предположить, что помимо сахароснижающих свойств метформин обладает дополнительным защитным эффектом в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений [9, 10, 11].

Данные исследования ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation – Действие при диабете и сосудистой болезни: контролируемая оценка Претеракса и Диамикрона МВ), в котором в качестве базовой терапии в группе интенсивного контроля использовался гликлазид модифицированного высвобождения, убедительно продемонстрировали низкий риск гипогликемических состояний и важную роль препарата в снижении сердечно-сосудистой смертности [12].

В исследованиях ACCORD (Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes – Исследование по контролю риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете 2 типа) [13] и VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial – Исследование сахарного диабета у ветеранов войн США) [14] установлено, что агрессивная многокомпонентная терапия повышает частоту тяжелых гипогликемий в группах интенсивного контроля и является одним из основных факторов увеличения смертности.

Данные многих исследований, в том числе крупных национальных регистров, свидетельствуют о повышении риска общей и, в ряде случаев, сердечно-сосудистой смертности на фоне терапии глибенкламидом по сравнению с другими ПСМ. В этом отношении интерес представляют результаты крупного популяционного исследования, завершенного в 2011 г., согласно которым монотерапия большинством ПСМ, включая глимепирид, глибен­кламид, глипизид и толбутамид, ассоциируется с увеличением риска смерти и сердечно-сосудистых исходов по сравнению с метформином [15]. В другой работе риск сердечно-сосудистой смерти при лечении гликлазидом оказался ниже по сравнению с глибенкламидом [16].

К осторожности при выборе глибенкламида в качестве сахароснижающей терапии призывают и международные документы, регламентирующие тактику лечения СД 2 типа. В Консенсусе экспертов ADA и Европейской ассоциации по изучению СД (European Association for the study of diabetes, EASD) из группы ПСМ, рекомендованных в качестве терапии первого ряда при интен­сификации лечения СД 2 типа, глибенкламид (Глибурид) и хлорпропамид исключены [17].

Таким образом, применение сахароснижающих препаратов для уменьшения частоты сердечно-сосудистых заболеваний и снижения смертности у больных СД 2 типа остается предметом обсуждения. Большой интерес представляет влияние сахароснижающих препаратов на течение ишемической болезни сердца.

Несмотря на то что тактика лечения СД 2 типа обсуждается в многочисленных публикациях и сообщениях, у подавляющего большинства больных не удается компенсировать углеводный обмен. При этом их общее самочувствие может оставаться хорошим. Это обманчивое состояние может сохраняться несколько лет и обернуться впоследствии инвалидностью или даже смертью больного [18]. Диабетик не всегда осознает значение самоконтроля, проверяет уровень сахара в крови от случая к случаю, как правило, после застолья. Из-за иллюзии относительного благополучия, основанной на удовлетворительном самочувствии, у многих больных СД 2 типа медикаментозная терапия начинается несвоевременно. Следует также помнить о том, что утренняя нормогликемия не исключает высокий уровень гликированного гемоглобина, то есть именно уровень HbA1c является объективным критерием оценки степени компенсации СД.

Назначая лечение, прежде всего необходимо учитывать образ жизни и режим питания пациента, особенности течения и степень тяжести СД 2 типа. Залог успешной терапии больных СД 2 типа – обучение в школе для больных сахарным диабетом. Врачу необходимо чаще общаться с пациентами и поддерживать в них стремление бороться с болезнью [19]. Необходимо мотивировать больного к похудению, так как даже умеренное уменьшение веса (на 5–10% от исходного) позволяет существенно снизить гликемию, уровень липидов в крови и артериальное давление. В ряде случаев состояние больных улучшается настолько, что необходимость в противодиабетических средствах отпадает.

Ожирением той или иной степени страдают 90% больных СД 2 типа, поэтому первостепенное значение имеет снижение веса с помощью низкокалорийного питания и хорошо рассчитанных физических нагрузок.

Низкокалорийная диета может быть сбалансированной и несбалансированной. При сбалансированной низкокалорийной диете общая калорийность пищи снижается без изменения ее качественного состава, в отличие от несбалансированной диеты с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров. В рацион больных должны входить богатые клетчаткой продукты (зерновые культуры, овощи, фрукты, хлеб из муки грубого помола). В диету можно включать и волокнистую клетчатку – пектин или гуар – около 15 г/сут. Если пациенту сложно ограничить количество жиров в пище, ему показан орлистат, который препятствует расщеплению и всасыванию 30% принятого жира и, по некоторым данным, снижает инсулинорезистентность.

Монотерапия диетой может дать результат только при снижении веса на 10% и более, именно в этом случае существенно уменьшается инсулинорезистентность. Этого можно достичь, только если одновременно со снижением калорийности питания повышать физическую активность.

Физические нагрузки относят к дополнительным лечебным мероприятиям, они должны подбираться с учетом возможностей и состояния здоровья больного. Каким бы преклонным ни был возраст больного, ежедневные тренировки незаменимы. Во время физических упражнений мышцы поглощают больше глюкозы, повышается чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшается кровоснабжение органов и тканей, что в свою очередь снижает гипоксию – неминуемую спутницу плохо компенсированного СД в любом возрасте, особенно пожилом.

Объем физических упражнений у пожилых людей, гипертоников и пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе должен определять врач. Если нет иных предписаний, можно ограничиться ежедневной 30-минутной ходьбой (3 раза по 10 минут). Важно помнить, что при декомпенсированном СД физические упражнения малоэффективны. Кроме того, при больших физических нагрузках может развиваться гипогликемия, поэтому дозы сахароснижающих препаратов и особенно инсулина необходимо снижать на 20%.

Если диета и физические упражнения не позволяют нормализовать гликемию, следует прибегнуть к медикаментозному лечению СД 2 типа [20].

Более 60% больных СД 2 типа принимают ПССП. Уже около 60 лет основой пероральной сахароснижающей терапии СД 2 типа остается сульфонилмочевина. Связываясь со специфическим белком на мембране бета-клетки поджелудочной железы, препараты сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина. Некоторые ПСМ восстанавливают (повышают) чувствительность бета-клеток к глюкозе. Препаратам этой группы также приписывают способность повышать чувствительность клеток жировой, мышечной, печеночной и некоторых других тканей к действию инсулина, увеличивать активность некоторых ферментов печени, ускорять транспорт глюкозы в скелетных мышцах, угнетать распад жира и проч.

Целесообразность применения ПСМ не подлежит сомнению, так как важнейшим звеном патогенеза СД 2 типа является секреторный дефект бета-клетки. В то же время СД 2 типа почти постоянно сопутствует инсулинорезистентность, что обусловливает необходимость применения метформина. Таким образом, если у больного СД 2 типа хорошо сохранилась функция секреции инсулина, эффективной является комбинированная терапия ПСМ и бигуанидом (метформином).

В настоящее время интерес к метформину резко возрос. Это связано с механизмом действия препарата. Можно сказать, что главными свойствами метформина являются повышение чувствительности тканей к инсулину, подавление продукции глюкозы печенью и, естественно, снижение гликемии натощак, замедление всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте. У препарата есть и дополнительные эффекты: он положительно влияет на жировой обмен, свертываемость крови и артериальное давление.

Метформин в комбинации с ПСМ интенсивно используется клиницистами уже много лет. Такая комбинированная форма терапии позволяет добиться снижения дозы препаратов сульфонилмочевины. По мнению исследователей, комбинированная терапия метформином и ПСМ так же эффективна, как комбинированная терапия инсулином и ПСМ или монотерапия инсулином у пациентов с плохим эффектом от предшествовавшей терапии [21].

Форма комбинации может быть как свободной, так и фиксированной. Именно наблюдения о том, что комбинированная терапия сульфонилмочевиной и метформином имеет существенные преимущества перед монотерапией ПСМ, способствовали созданию официнальной формы препарата, содержащей оба компонента в фиксированных дозах. Однако слабым звеном такого препарата является вынужденное увеличение дозы одного из компонентов при необходимости увеличения дозы второго компонента. Так, при увеличении суточной дозы метформина до 2000 мг нужно контролировать и суточное увеличение дозы сульфонилмочевины. В связи с этим важно учитывать, что сахароснижающий эффект ПСМ сильнее всего проявляется при назначении дозы, равной половине максимальной терапевтической дозы, а максимальных суточных доз необходимо избегать.

Наиболее распространенной и доступной фиксированной комбинацией ПСМ и метформина является комбинация глибенкламида и метформина.

Таким образом, рациональным вариантом представляется фиксированная комбинация метформина с ПСМ, так как она характеризуется наименьшим риском развития гипогликемии и наиболее «щадящим» воздействием на бета-клетки поджелудочной железы [22].

Важно учитывать механизм взаимодействия разных классов ПСМ с бета-клетками, поскольку к моменту постановки диагноза СД 2 типа функциональная плотность бета-клеток может быть снижена на 50–70%. Благодаря высокой аффинности к рецепторам бета-клеток наиболее выраженным сахароснижающим эффектом среди препаратов ПСМ второго поколения обладает глибенкламид. Высокая сахароснижающая активность глибенкламида может стать причиной гипогликемий, повышенного риска сердечно-сосудистых событий, увеличения веса. Следует отметить, что у пациентов, получающих глибенкламид, гликлазид или глимепирид, сопоставимое снижение гликемии достигается с наибольшей стимуляцией секреции эндогенного инсулина именно на фоне приема глибенкламида.

При выборе сахароснижающей терапии важным критерием является безопасное достижение контроля гликемии с дополнительными преимуществами в виде предупреждения микро- и макрососудистых осложнений. С этой точки зрения интерес представляет фиксированная комбинация метформина с гликлазидом.

С 2010 г. для практического применения в России доступна оригинальная фиксированная комбинация гликлазида и метформина Глимекомб® (ОАО «АКРИХИН») в дозах 40 мг и 500 мг соответственно. Преимущество такой комбинации по сравнению с существующими на рынке комбинациями глибенкламида и метформина заключается в высокой избирательности действия гликлазида, который восстанавливает ранний пик секреции инсулина, сокращает промежуток времени от момента приема пищи до начала секреции инсулина, а также снижает постпрандиальную гипергликемию без гиперинсулинемии натощак [22].

Особенность дозировки активных веществ Глимекомба позволяет проводить подбор максимальной дозы метформина до 2500 мг, оставляя при этом концентрацию гликлазида в «среднесуточном диапазоне» в 200 мг.

Глимекомб® принимают во время или сразу после еды 2 раза в сутки (утром и вечером), максимальная доза составляет 5 таблеток в сутки.

Рациональным представляется назначение препарата Глимекомб® для интенсификации терапии у пациентов, не достигающих компенсации СД 2 типа на фоне монотерапии метформином или сульфонилмочевиной.

Сочетание положительных свойств активных веществ – компонентов препарата и дополнительные преимущества формы фиксированной комбинации позволяют назвать препарат Глимекомб® новым инструментом в арсенале эндокринологов, позволяющим эффективно, безопасно и экономически целесообразно достигать терапевтических целей лечения СД 2 типа.

Преимуществом применения у пациентов с СД 2 типа фиксированной комбинации метформина и гликлазида в составе препарата Глимекомб® является комплексное воздействие на звенья патогенеза заболевания за счет разных механизмов действия препаратов, входящих в состав комбинации. Через 3 месяца приема препарата Глимекомб® отмечалось снижение уровня глюкозы плазмы крови натощак, постпрандиальной гликемии, концентрации HbA1c, иммунореактивного инсулина, индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, улучшение показателей липидного профиля, при этом прибавки массы тела не наблюдалось [23].

Среднесуточная доза препарата Глимекомб®, при которой выявлено улучшение метаболических показателей, составляет 3–4 таблетки, распределенных на 2 приема [24].

У всех пациентов отмечены хорошая переносимость препарата, отсутствие тяжелых гипогликемий и аллергических реакций [25].