Телмисартан – эффективный антигипертензивный препарат с выраженными метаболическими эффектами

Рис. 1. Результат снижения уровня гликированного гемоглобина на 1%

Рис. 2. Степень сердечно-сосудистого риска

Введение

Сахарный диабет (СД) занимает четвертое место среди болезней, которые становятся причиной летального исхода. Ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в мире умирает более 17 млн человек, среди них более 5 млн – пациенты с СД [1].

Доминирующей целью лечения СД 2 типа по-прежнему остается контроль уровня глюкозы. Однако согласно последним рекомендациям он должен проводиться в контексте комплексной программы по снижению факторов риска (ФР) ССЗ, предполагающей долгосрочную коррекцию образа жизни, управление массой тела, артериальным давлением (АД), метаболизмом липидов [2]. Среди больных СД 2 типа артериальная гипертензия (АГ) наблюдается в 71% случаев, избыточная масса тела – в 85%, дислипидемия – в 65% случаев.

Артериальная гипертензия при СД 2 типа встречается в два раза чаще, чем в популяции без диабета. Кроме того, в 75% случаев она может стать причиной развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), что требует более интенсивного контроля АД.

У больных СД 2 типа с большим количеством патологий лечение, как правило, следует начинать с комбинации препаратов, обладающих синергизмом в отношении гипотензивного действия, позволяющих нивелировать контррегуляторные механизмы повышения АД, снижающих выраженность нежелательных явлений и эффективно предупреждающих развитие ССЗ и ССО.

Хроническая гипергликемия и артериальная гипертензия – основные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

В декабре 2006 г. Генеральная Ассамблея Организации Объединенных Наций приняла резолюцию 61/225, в которой СД признан хроническим, изнурительным, требующим больших расходов и сопровождающимся тяжелыми осложнениями заболеванием, которое создает большую угрозу для семей, государств и всего мира [3]. По данным Международной федерации диабета, каждые 10 секунд в мире у трех человек развивается данное заболевание, каждые 6 секунд один человек умирает от его осложнений [4]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения называют СД 2 типа одним из основных и независимых ФР развития микро- и макрососудистых осложнений [5].

В Российской Федерации, по данным государственного регистра больных СД, на январь 2015 г. по обращаемости в лечебные учреждения насчитывалось более 4,1 млн пациентов, из них с СД 1 типа – 340 тыс., с СД 2 типа – 3,7 млн. Результаты контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных Эндокринологическим научным центром с 2002 по 2010 г., показали, что реальная численность больных СД 2 типа в России в три-четыре раза выше и достигает 9–10 млн, что составляет около 7% населения [6].

Метаанализ результатов исследований UKPDS, VADT, ACCORD и ADVANCE, проведенный F.M. Turnbull и соавт. [7], показал, что в группе интенсивной терапии СД 2 типа по сравнению с группой стандартной терапии относительный риск (ОР) крупных сердечно-сосудистых событий снизился на 9% (ОР 0,91 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,84–0,99), прежде всего за счет уменьшения риска инфаркта миокарда на 14% (ОР 0,85 (95% ДИ 0,76–0,94)) (рис. 1, адаптировано по [8]). Суб­анализ по подгруппам выявил наилучший результат терапии у больных с минимальной продолжительностью заболевания и отсутствием ССЗ в анамнезе. Таким образом, авторы продемонстрировали возможность интенсивной сахароснижающей терапии снижать риск развития ССО, отметив, что, чтобы добиться этой цели, начинать лечение и достигать контроля гликемии следует как можно раньше.

Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность периферических тканей – ключевые звенья патогенеза артериальной гипертензии у пациентов с метаболическими нарушениями

Согласно последним данным в развитии АГ у пациентов с метаболическим синдромом особую роль играют гиперинсулинемия и сопутствующие гормонально-метаболические нарушения.

Резистентность тканей к физиологическому действию инсулина – основной признак метаболического синдрома, важнейшими компонентами которого являются нарушение углеводного обмена, АГ, избыточная масса тела и дислипидемия. Концепция инсулинорезистентности применима ко всем физиологическим эффектам инсулина, включая его влияние на обмен углеводов, жиров и белков, функцию эндотелия сосудов, экспрессию генов. Печень, скелетная мускулатура и жировая ткань считаются основными инсулинчувствительными тканями. Сосудистая сеть также может быть отнесена к инсулинзависимым органам.

Инсулинорезистентность – это снижение биологических эффектов инсулина в перечисленных выше органах и тканях. Для ее преодоления требуется повышение продукции инсулина. Компенсаторная гиперинсулинемия приводит к повышению поглощения глюкозы периферическими тканями, а также уменьшению продукции глюкозы печенью, что определенное время поддерживает нормальное содержание глюкозы крови. В дальнейшем повышенный уровень инсулина приводит к развитию серьезных гормонально-метаболических, гемодинамических и системных нарушений.

При манифестации СД 2 типа секреция инсулина снижена уже на 50%, чувствительность тканей к инсулину – на 70%. При СД 2 типа секреция инсулина недостаточна по отношению к нарастающей гипергликемии. Наибольшая диспропорция между секрецией инсулина и потребностью в нем отмечается после приема пищи.

После того как компенсаторный механизм инсулинорезистентности (нефизиологическая гиперинсулинемия) утрачивается, печень начинает избыточно продуцировать глюкозу, что приводит к развитию гипергликемии натощак. При СД 2 типа, несмотря на пищевую нагрузку, продукция эндогенной глюкозы печенью продолжается, что в сочетании с относительной недостаточностью секреции инсулина приводит к постпрандиальной гипергликемии.

Резистентность к инсулину связана также с характером распределения жировой ткани в организме. Жировая масса у спортсменов может составлять 2–3% общей массы тела, при морбидном ожирении – до 60–70%. Превышение идеальной массы тела на 35–40% снижает чувствительность тканей к инсулину более чем на 40%.

Важную роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности играет висцеральный жир. При нормальной массе тела его доля в среднем должна составлять 6–20%. Увеличение объема висцеральных адипоцитов приводит к изменению конформации молекулы инсулинового рецептора и нарушению связывания его с инсулином. Кроме того, адипоциты висцерального жира в отличие от адипоцитов подкожного жира обладают высокой плотностью и чувствительностью бета-адренорецепторов, рецепторов кортизола.

В условиях инсулинорезистентности и гиперинсулинемии формируется атерогенная дислипидемия, характеризующаяся гипертриглицеридемией, повышением содержания холестерина липопротеинов низкой плотности, снижением концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности [9, 10]. Гипертриглицеридемия в сочетании с низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности считается независимым и существенным ФР инфаркта миокарда/инсульта у больных метаболическим синдромом [11, 12].

Другим последствием липотоксичности является эктопическое отложение жира, часто наблюдающееся у пациентов с метаболическим синдромом [11, 13, 14]. Так, интрамиокардиальное отложение депозитов триглицеридов способствует керамид-индуцированному апоптозу, фиброзу и повышенному образованию свободных радикалов. Избыточное накопление липидов в сердечной мышце обусловливает нарушение ремоделирования левого желудочка и, как следствие, его гипертрофию и формирование неишемической, дилатационной кардиомиопатии. Периваскулярное отложение жира нарушает сосудистый тонус и реактивность и, как следствие, способствует развитию эндотелиальной дисфункции [10, 11]. В дополнение к этому эктопическое отложение жира в пределах жесткой капсулы почек приводит к повышению интраренального давления и наряду с другими факторами – к развитию АГ [14].

Предполагают, что гиперинсулинемия приводит к развитию вазоконстрикции, повышению активности симпатической нервной системы, увеличению объема циркулирующей крови за счет увеличения реабсорбции ионов натрия и воды в проксимальных и дистальных канальцах нефронов [6, 14]. Она способствует накоплению ионов кальция и натрия в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, повышая чувствительность к прессорным факторам (катехоламинам, ангиотензину II). Кроме того, гиперинсулинемия обусловливает повышенную пролиферацию гладкомышечных клеток, фибробластов, избыточный синтез коллагена и увеличение сосудистого сопротивления [7, 13].

В ответ на гиперинсулинемию активизируется симпатическая нервная система. Вследствие длительной гиперактивности симпатической нервной системы повышается АД, что приводит к периферической вазоконстрикции и увеличению реабсорбции натрия в почках [9, 15]. Системное повышение активности симпатической нервной системы сопровождается увеличением локальной симпатической активности почек – главного органа кардиоваскулярного гомеостаза.

В качестве факторов гиперактивации симпатической нервной системы также рассматривают генетические факторы, гиперлептинемию и высокую концентрацию свободных жирных кислот.

Современная терапия пациентов с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями

Сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром в сочетании с АГ позволяют отнести пациентов к группе высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска (рис. 2).

Стандартными целями терапии АГ являются достижение целевого уровня АД, защита от повреждения органов-мишеней (ПОМ) и улучшение прогноза. При этом крайне важно, чтобы терапия способствовала снижению инсулинорезистентности, гиперактивации симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, оказывала положительное влияние на метаболический профиль пациентов.

Современный подход к лечению АГ у больных СД 2 типа предполагает применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА, сартаны).

Телмисартан – кардиометаболический блокатор рецепторов к ангиотензину II

У пациентов с АГ и СД 2 типа, а также метаболическим синдромом представляется перспективным применение БРА, в частности телмисартана, который можно считать кардиометаболическим сартаном.

Телмисартан (Микардис®) был разрешен к применению в 1998 г. [16]. В отличие от других БРА он обладает уникальными фармакологическими свойствами и оказывает двойное действие. С одной стороны, как все БРА, телмисартан блокирует рецепторы к ангиотензину II, с другой – является агонистом рецепторов PPAR-гамма, активируемых пероксисомными пролифераторами. PPARs представляют собой группу ядерных рецепторов, функционирующих как факторы транскрипции [17]. Они играют существенную роль в регуляции клеточной дифференцировки, контроле обмена веществ.

Результаты ряда исследований свидетельствуют о снижении инсулинорезистентности тканей вследствие стимуляции ядерных PPAR-гамма-рецепторов клеток жировой, мышечной тканей и гепатоцитов, и этот эффект сопоставим с действием пероральных гипогликемических препаратов.

Влияние телмисартана на инсулинорезистентность у пациентов с ожирением, метаболическим синдромом, СД 2 типа существенно превосходит таковое других сартанов [18–20]. Метаанализ десяти рандомизированных исследований с участием 546 пациентов с метаболическим синдромом показал, что телмисартан достоверно снижает уровень глюкозы натощак, гиперинсулинемию, уровень гликированного гемоглобина, повышает чувствительность к инсулину и уровень адипонектина [21], при этом по последнему показателю он превосходит другие сартаны [20]. В исследовании TRENDY у пациентов, страдающих СД 2 типа, телмисартан в большей степени способствовал повышению уровня адипонектина, чем рамиприл [22]. Аналогичные результаты получены при сравнении эффектов терапии телмисартаном и лозартаном [23]. Более того, перевод с терапии валсартаном и ирбесартаном на терапию телмисартаном приводил к уменьшению инсулинорезистентности, воспаления и повышению уровня адипонектина [24].

Телмисартан (Микардис®) является единственным сартаном, имеющим зарегистрированное показание «снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов 55 лет и старше с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ИМП)». Данное показание было зарегистрировано после получения в 2009 г. результатов исследования ONTARGET, включавшего 25 620 пациентов с высоким риском ССО, в том числе пациентов с СД 2 типа (около 38%) [25]. Результаты исследования свидетельствовали о том, что телмисартан, принимаемый в дозе 80 мг один раз в сутки, так же эффективен, как иАПФ рамиприл, принимаемый в дозе 10 мг один раз в сутки, в отношении снижения риска всех типов сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин) у пациентов с исходно высоким риском таковых.

В исследовании TRANSCEND [26] телмисартан существенно снижал риск вторичного комбинированного исхода (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) по сравнению с плацебо. Эффект телмисартана оказался у пациентов с высоким риском ССО не хуже эффекта рамиприла в аналогичном по дизайну исследовании НОРЕ.

При сравнении эффектов сартанов [27] установлено, что у пациентов с СД телмисартан в большей степени, чем другие препараты данного класса, снижает риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности, инфаркта миокарда или инсульта.

Кроме того, в исследовании ONTARGET выявлена способность телмисартана снижать риск развития СД 2 типа у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. По объединенным данным исследований PRoFESS/TRANSCEND, прием препарата сопровождался снижением риска развития СД на 16% [17, 28].

Телмисартан обладает выраженным антигипертензивным действием. Данные метаанализа показывают, что через 8–12 недель приема телмисартана в дозе 40–80 мг систолическое и диастолическое АД (САД, ДАД) в среднем снизилось на 15,5 и 11,3 мм рт. ст. соответственно.

В исследованиях PRISMA 1 и 2 выявлено достоверно большее снижение АД при приеме 80 мг телмисартана, чем при приеме 10 мг рамиприла (-12,7/-8,8 против -7,9/-5,4 мм рт. ст.).

В отличие от других сартанов телмисартан имеет длительный период полувыведения (более 20 часов), что позволяет эффективно контролировать АД, в частности уменьшать риск его повышения в ранние утренние часы, и соответственно снижать риск развития тяжелых ССО (инфаркта миокарда, инсульта) [29].

Гипотензивное действие телмисартана не только сохраняется, но и усиливается при его комбинировании с другими антигипертензивными препаратами. Так, комбинация телмисартана (80 мг) и амлодипина (10 мг) (препарат Твинста®) позволяет добиться целевого уровня АД < 130/80 мм рт. ст. у 82,7% пациентов, в том числе у пациентов с метаболическим синдромом и СД [30].

Результаты рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования у пациентов с тяжелой АГ (TEAMSTA Severe HTN Study) продемонстрировали, что использование данной комбинации способствует снижению САД на 50 мм рт. ст. почти у половины больных, что является одним из самых высоких показателей снижения АД, достигнутых в рамках клинических исследований антигипертензивных препаратов [31]. В данном исследовании терапия фиксированной комбинацией телмисартана и амлодипина (80 мг/10 мг в сутки) у пациентов с АГ и СД 2 типа позволила достичь целевого уровня АД (< 140/90 мм рт. ст.) в 87% случаев, что было достоверно больше, чем в группе пациентов без СД – 74,3% (р < 0,05). Важно и то, что в группе пациентов с СД 2 типа наблюдался дозозависимый эффект снижения выраженности микроальбуминурии.

Высокий антигипертензивный эффект комбинации телмисартана и амлодипина отмечался и у пациентов с ожирением: целевых значений АД достигли 81,7% больных. В группе пациентов с нормальным индексом массы тела таковых было 83,1%.

Заключение

Телмисартан (Микардис®) не только эффективно и длительно контролирует АД, но и значительно улучшает показатели углеводного и липидного обмена за счет максимально выраженной активации PPAR-гамма-рецепторов, защищает от повреждения органы-мишени. Его действие способствует увеличению продолжительности жизни пациентов с высоким риском ССО.

Указанные преимущества телмисартана подтверждают целесообразность его применения в виде моно- и комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с метаболическими нарушениями (метаболическим синдромом, СД).