Расширение доказательной базы эффективности и безопасности базального аналога инсулина гларгин 300 ЕД/мл

Таблица 1. Алгоритм титрации инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина деглудек

Рис. 1. Пациенты, достигшие HbA1c < 7,0% через 12 недель терапии

Рис. 2. Пациенты, достигшие HbA1c < 7,0% через 12 недель терапии без эпизодов подтвержденной гипогликемии (< 3,9 ммоль/л)

Рис. 3. Пациенты, достигшие HbA1c ≤ 7,2% на фоне терапии

Рис. 4. Пациенты, достигшие HbA1c ≤ 7,2% без подтвержденной гипогликемии (≤ 3,9 ммоль/л) на фоне терапии

Таблица 2. Характеристика подгрупп участников с ранней подтвержденной гипогликемией ≤ 3,9 ммоль/л или без таковой

Рис. 5. Среднее изменение уровня HbA1c в подгруппах с ранней подтвержденной гипогликемией ≤ 3,9 ммоль/л и без таковой

Рис. 6. Среднее изменение глюкозы в крови натощак в подгруппах с ранней подтвержденной гипогликемией ≤ 3,9 ммоль/л и без таковой

Рис. 7. Средняя вариабельность глюкозы в крови по результатам самоконтроля в подгруппах с ранней подтвержденной гипогликемией ≤ 3,9 ммоль/л и без таковой

Рис. 8. Частота гипогликемий ≤ 3,9 ммоль/л согласно Американской диабетической ассоциации во время поддерживающей терапии (13–24-я недели) у пациентов с и без гипогликемий в период титрации дозы

Рис. 9. Частота гипогликемий ≤ 3,0 ммоль/л согласно Американской диабетической ассоциации во время поддерживающей терапии (13–24-я недели) у пациентов с и без гипогликемий в период титрации дозы

Рис. 10. Динамика уровня HbA1c в зависимости от расчетной СКФ

Рис. 11. Динамика HbA1c у пациентов с СД 2 типа в возрасте 70 лет и старше

Введение

Последние два десятилетия мировое сообщество столкнулось с пандемией хронических болезней. Речь, в частности, идет о таких заболеваниях, как сахарный диабет (СД), хронические болезни сердца, легких, почек. Нередко отмечается их сочетанное течение.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, в 2014 г. в мире СД страдали 422 млн взрослых, что в четыре раза больше, чем в 1980 г. [1].

Из года в год число пациентов с диабетом неуклонно увеличивается, что в определенной степени связано с повышением численности и среднего возраста населения, популяции с избыточным весом или ожирением. При этом страны с низким и средним уровнем дохода по темпам прироста больных опережают страны с высоким уровнем дохода.

К 2045 г. эксперты Международной федерации диабета прогнозируют увеличение количества больных до 629 млн [2].

Россия входит в десятку стран с наибольшим числом пациентов с СД. По данным федерального регистра, в 2017 г. в нашей стране было 4,5 млн (3,06%) больных СД, из них с СД 1 типа – 256,1 тыс. (5,7%), с СД 2 типа – 4,1 млн (92,1%) [3].

Рост популяции больных, прежде всего с СД 2 типа, и частоты его хронических осложнений – одна из актуальных проблем здравоохранения. Самыми опасными последствиями заболевания являются системные сосудистые осложнения – нефропатия, ретинопатия, поражение сосудов сердца, головного мозга, периферических сосудов нижних конечностей. Именно они являются основной причиной инвалидизации и смерти пациентов. Так, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, в 2016 г. диабет унес 1,6 млн человеческих жизней против менее 1 млн в 2000 г. и занял седьмое место среди причин смертности.

Учитывая данные о взаимосвязи компенсации углеводного обмена и частоты развития сосудистых осложнений, а также об эффективной защите бета-клеток от воздействия проапоптических стимулов, инсулинотерапию, при наличии показаний, можно рассматривать как наиболее эффективный вариант лечения СД 2 типа и единственно патогенетически обоснованный и жизненно необходимый при СД 1 типа.

Исследование ACHIEVE показало, что в России терапия базальным инсулином назначается при уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) 9,7%, готовыми смесями – при HbA1c 10,1%, в базис-болюсном режиме – при HbA1c 10,4%. Эти данные свидетельствуют о тенденции начинать инсулинотерапию только при HbA1c > 9,0% [4]. Такая клиническая инертность не позволяет достигать целевых значений гликемии даже при применении высокоэффективных препаратов.

Необходимо отметить, что первый аналог базального инсулина суточного действия – инсулина гларгин 100 ЕД действующего вещества в 1 мл раствора появился в 2000 г. (в России зарегистрирован в марте 2003 г.). Препарат позволил существенно расширить возможности управления СД. Так, в отличие от инсулина НПХ он обладает большей продолжительностью действия, ассоциируется с меньшей частотой гипогликемии, характеризуется равномерным высвобождением из подкожно-жировой клетчатки и сниженной вариабельностью [5]. Как следствие, существенно повышается качество жизни пациентов и их приверженность терапии.

Минимальный риск гипогликемий и сердечно-сосудистая безопасность инсулина гларгин доказаны в исследовании ORIGIN [6].

Использование инсулина гларгин позволяет сократить расходы на лечение. Так, гларгин оказался экономически выгоднее детемира на 36–39% за счет продолжительности действия [7, 8].

Несмотря на эффективность, хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности инсулина гларгин 100 ЕД/мл, при титрации дозы риск гипогликемий увеличивался, а в ряде случаев длительность его действия не достигала 24 часов.

Дальнейшие разработки привели к появлению инновационной формы инсулина гларгин 300 ЕД/мл. Новый препарат Туджео СолоСтар® применяется в России с ноября 2016 г.

Туджео СолоСтар®

В Туджео СолоСтар® в 1 мл раствора концентрация действующего вещества в три раза выше. Поэтому при введении одинакового количества единиц объем инсулина гларгин 300 ЕД/мл будет соответствовать одной трети объема инсулина гларгин 100 ЕД/мл. За счет уменьшения площади поверхности преципитата скорость высвобождения гларгина при введении 300 ЕД/мл меньше, чем при введении 100 ЕД/мл [9]. Как следствие, обеспечивается более равномерный фармакокинетический профиль и длительный период действия – до 36 часов [10].

Программа EDITION

Клиническую эффективность и безопасность инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина гларгин 100 ЕД/мл сравнивали в программе EDITION [11–13]. EDITION – многоцентровое рандомизированное открытое шестимесячное клиническое исследование фазы IIIа. В него было включено более 3500 пациентов с неконтролируемым СД.

EDITION состояло из четырех исследований. В исследованиях EDITION 1–3 участвовали пациенты с СД 2 типа (n = 2496), в исследовании EDITION 4 – больные СД 1 типа.

В исследования EDITION 1–3 не включали пациентов с уровнем HbA1c менее 7,0%. В EDITION 1 ограничение по верхнему значению HbA1cоставляло более 10%, EDITION 3 – более 11%.

Все исследования программы EDITION имели схожий дизайн.

В исследование EDITION 1 были отобраны получавшие базальный инсулин короткого действия [11], в EDITION 2 – получавшие базальный инсулин в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами [12], в EDITION 3 – принимавшие только пероральные препараты [13].

В группу инсулина гларгин 300 ЕД/мл было рандомизировано 1247 пациентов, в группу гларгина 100 ЕД/мл – 1249.

В исследованиях EDITION 1–3 использовались модифицированные шприц-ручки. Дозу препарата титровали до достижения целевого диапазона гликемии натощак 4,4–5,6 ммоль/л.

Результаты трех исследований EDITION продемонстрировали сопоставимость эффектов инсулинов гларгин 300 и 100 ЕД/мл в достижении гликемического конт-роля. Уровень HbA1c в группах в среднем снизился на 1,02 ± 0,03% (при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) -0,08–0,07%). Необходимо также отметить, что через шесть месяцев группы оказались сопоставимыми по вариабельности гликемии натощак – 20,0 ± 0,32% для гларгина 300 ЕД/мл и 20,0 ± 0,33% для гларгина 100 ЕД/мл. Разница 0,02% (95% ДИ 0,89–0,93).

Несмотря на то что тяжелая гипогликемия встречалась редко, инсулин гларгин 300 ЕД/мл превосходил инсулин гларгин 100 ЕД/мл в отношении кумулятивного количества случаев ночной подтвержденной или тяжелой гипогликемии. Разница составила 14%. Так, в исследованиях EDITION 2 и 3 риск гипогликемии снизился на 23 и 25%, в EDITION 1 – всего на 5%. Уменьшение частоты гипогликемии отмечалось уже в первые восемь недель лечения, а также на протяжении всего периода лечения. Данный эффект можно объяснить фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями инсулина гларгин 300 ЕД/мл.

За период исследования доза базального инсулина увеличилась в обеих группах, особенно в первые 12 недель. Средняя доза инсулина гларгин 300 ЕД/мл составила 0,85 ± 0,36 ЕД/кг/сут, инсулина гларгин 100 ЕД/мл – 0,76 ± 0,32 ЕД/кг/сут. Таким образом, в группе гларгина 300 ЕД/мл доза была больше на 12%. Данная тенденция наблюдалась во всех трех исследованиях EDITION. Полагают, что это может быть связано с более длительным депонированием инсулина гларгин 300 ЕД/мл в подкожной клетчатке и увеличением ферментативной инактивации тканевыми пептидазами в месте инъекции.

Увеличение дозы препаратов могло повлиять на массу тела пациентов – +0,51 ± 0,10 кг в группе гларгина 300 ЕД/мл и +0,79 ± 0,10 кг в группе гларгина 100 ЕД/мл. В первом случае набор массы тела был меньше – разница составила 0,28 кг (95% ДИ -0,55– -0,01), p = 0,039.

Частота побочных эффектов была сопоставимой во всех трех исследованиях EDITION. Нежелательные явления выявлены у 57,3% получавших инсулин гларгин 300 ЕД/мл и у такого же количества получавших инсулин гларгин 100 ЕД/мл. В группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл реакции в местах инъекций зафиксированы у 2,4% пациентов, в группе инсулина гларгин 100 ЕД/мл – у 3,1%. Серьезные нежелательные явления – у 5,2% получавших гларгин 300 ЕД/мл и у 5,0% получавших гларгин 100 ЕД/мл. В группе гларгина 300 ЕД/мл про-изошло четыре (0,3%) летальных исхода, в группе гларгина 100 ЕД/мл – три (0,2%). Необходимо отметить, что они не были связаны с приемом препаратов [11–13].

Таким образом, в исследованиях EDITION 1–3 инсулин гларгин 300 ЕД/мл продемонстрировал сопоставимый с инсулином гларгин 100 ЕД/мл сахароснижающий эффект, но с меньшим риском развития гипогликемических состояний в течение суток и в ночное время, а также набора массы тела.

Оценка фармакологической активности

Фармакологическая активность инсулина гларгин 300 ЕД/мл была изучена R.H. Becker и соавт. В ходе клинического исследования пациентам с СД 1 типа (n = 50) вводили инсулин в дозе 0,4 ЕД/кг/сут на протяжении шести дней [14]. Выявлена низкая вариабельность концентраций инсулина, медианное кумулятивное действие линейно увеличивалось в течение 24 часов, срединное колебание средней концентрации составляло 3,3 (2,7–4,7) мкЕД/мл. Срединная вариабельность за 24 часа – 1,8 (1,6–2,1), перепад – 0,8 (0,6–1,1), колебание между максимальной и минимальной концентрациями в равновесном состоянии – 0,6 (0,4–0,8). Средний показатель вариабельности за один день составил 17,4% с коэффициентом вариабельности действия между участниками 34,8%. Следовательно, после введения инсулина гларгин 300 ЕД/мл наблюдались низкие колебания концентраций с высоким уровнем воспроизводимости действия.

В другом исследовании R.H. Bec­ker и соавт. [15] сравнили фармакокинетические и фармакодинамические профили инсулинов гларгин 300 и 100 ЕД/мл в равновесном состоянии после введения один раз в сутки в течение восьми дней у пациентов с СД 1 типа (С-пептид плазмы < 0,3 нмоль/л). Для этого исследователи использовали эугликемический клэмп. На восьмой день после последнего введе-ния инсулинов в дозе 0,4 ЕД/кг эугликемия сохранялась в течение 32,7 и 28,7 часа соответственно. При введении гларгина 300 ЕД/мл в дозе 0,6 ЕД/кг эугликемия сохранялась до 35,3 часа. Экспозиция инсулина гларгин 300 ЕД/мл характеризовалась более ровным распределением на протяжении всего периода клэмпа по сравнению с экспозицией инсулина гларгин 100 ЕД/мл. При введении 300 ЕД/мл жесткий гликемический контроль (≤ 105 мг/дл (5,9 ммоль/л)) удерживался на пять часов дольше (в среднем 30 часов), чем при использовании гларгина 100 ЕД/мл, также наблюдалась низкая 24-часовая и межсуточная вариабельность экспозиции.

Таким образом, в равновесном состоянии гларгин 300 ЕД/мл обладает более равномерным и пролонгированным фармакокинетическим профилем по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл.

Исследование BRIGHT и субанализ его результатов

Сравнение инсулина гларгин 300 ЕД/мл проводилось не только с базальными инсулинами первого поколения, но и с базальным инсулином второго поколения, в частности с инсулином сверхдлительного действия деглудек 100 ЕД/мл [16].

В прямом сравнительном рандомизированном контролируемом 24-недельном исследовании BRIGHT участвовали пациенты с неконтролируемым СД 2 типа, ранее не получавшие инсулин.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы гларгина 300 ЕД/мл (n = 466) и деглудека 100 ЕД/мл (n = 463).

Оба препарата вводили в вечернее время. Дозу подбирали до достижения уровня глюкозы плазмы натощак 4,4–5,6 ммоль/л. Его пациенты измеряли самостоятельно. Схема подбора дозы базального аналога инсулина приведена в табл. 1. Дозу титровали не реже одного раза в неделю, но не чаще одного раза в три дня.

В качестве первичной конечной точки выбрано изменение уровня НbА1с через 24 недели по сравнению с исходными величинами.

Через 24 недели в обеих группах отмечено сопоставимое снижение показателей HbА1с – с 8,7% в группе гларгина 300 ЕД/мл и 8,6% в группе деглудека 100 ЕД/мл до 7,0%. Наименьшие квадраты средних различий – 0,05% (95% ДИ -0,15–0,05), что свидетельствовало о не меньшей эффективности инсулина гларгин 300 ЕД/мл (р < 0,0001). Доля пациентов с эпизодами гипогликемии и частота эпизодов гипогликемии через 24 недели в обеих группах были также сопоставимыми. Однако в период активной титрации дозы (до 12-й недели) доля пациентов с подтвержденной гипогликемией и частота эпизодов подтвержденной гипогликемии (≤ 3,9 и < 3,0 ммоль/л) в любое время суток были ниже в группе инсулина гларгин 300 ЕД/мл.

Достижение целевой гликемии в период титрации дозы

В течение первых недель лечения базальным инсулином пациентам подбирают оптимальную дозу. Это очень важный период: от него зависит приверженность терапии [17].

Основная цель данного периода – достижение необходимых значений дозы инсулина и целевых показателей глюкозы [18]. Подбор дозы инсулина ограничен множеством факторов как со стороны пациента, так и со стороны врача [19].

Установлено, что развитие гипогликемических состояний в первые 12 недель от начала применения базальных инсулинов ассоциируется с увеличением общего риска таковых. Кроме того, невозможность достичь целевых показателей в период подбора дозы повышает риск их недостижения в будущем [18–21].

Дополнительный анализ результатов исследования BRIGHT на 12-й неделе показал, что число достигших уровня HbA1c < 7,0% было сопоставимым в обеих группах (рис. 1). В то же время доля пациентов, достигших данного показателя без гипогликемии, к 12-й неделе была выше среди получавших инсулин гларгин (рис. 2) [22].

На четвертой и восьмой неделях доля участников, которые достигли уровня глюкозы плазмы натощак ≤ 7,2 ммоль/л (согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации [23]), была больше среди получавших инсулин деглудек. На 12-й неделе значимых различий между группами уже не наблюдалось (рис. 3) [22].

На первой – пятой неделях исследования число достигших целевых значений гликемического контроля без гипогликемии было выше в группе инсулина деглудек. Аналогичных показателей пациенты группы гларгина достигли на 6–12-й неделях, что было обусловлено снижением частоты гипогликемии (рис. 4) [22].

Таким образом, в период активной титрации дозы инсулина риск гипогликемии был ниже у получавших гларгин. Меньший риск гипогликемии в этот период может способствовать повышению приверженности терапии [19].

Кроме того, на момент окончания периода титрации дозы более 75% пациентов достигли целевого значения глюкозы плазмы натощак [22].

Полученные данные свидетельствуют, что базальные аналоги инсулина второго поколения могут обеспечить более полноценную титрацию дозы для достижения целевой гликемии без повышения риска развития гипогликемических состояний.

Клиническая характеристика пациентов с гипогликемией и возможные исходы

Для клинической практики важно знать, какие пациенты с СД находятся в зоне повышенного риска развития гипогликемий. Ответ на этот вопрос дал субанализ результатов исследования BRIGHT.

Среди 929 больных 466 получали гларгин, 463 – деглудек. Завершили исследование 94,2% пациентов.

Для оценки эффективности и безо-пасности получавшие гларгин и деглудек были объединены. Результаты проанализированы с помощью методов описательной статистики.

Участники исследования BRIGHT были разделены на две подгруппы: с (n = 470) и без гипогликемий (n = 454) в период титрации дозы. Подтвержденной считалась гипогликемия при ≤ 3,9 или < 3,0 ммоль/л вне зависимости от наличия симптомов, а также тяжелая гипогликемия, потребовавшая медицинской помощи [24].

Гипогликемия в период титрации выявлена у 470 (50,9%) пациентов. Среди них преобладали лица старшего возраста, с более низким индексом массы тела (ИМТ), выраженной нефропатией, большей длительностью диабета, а также получавшие препараты сульфонилмочевины и меглитиниды (табл. 2).

Установлено, что пациенты с гипогликемиями в период титрации достигали большего снижения HbA1c по сравнению с пациентами без гипогликемий (рис. 5). Тем не менее на 24-й неделе значимого различия в отношении снижения уровня HbA1с между подгруппами не наблюдалось. Аналогичные результаты получены при сравнении уровня глюкозы плазмы натощак и профиля вариабельности гликемии (рис. 6 и 7) [24].

Частота гипогликемий (≤ 3,9 или < 3,0 ммоль/л) на 13-й и 14-й неделях среди тех, у кого при титрации дозы была отмечена гипогликемия, была выше, чем у пациентов без гипогликемий в указанный период (рис. 8 и 9).

Таким образом, титрация базального инсулина в первые недели терапии имеет решающее значение для достижения целей гликемического контроля и улучшения отдаленных результатов.

При субанализе данных исследования BRIGHT также было установлено, что гипогликемии в период титрации ассоциируются с повышением риска развития гипогликемии в любое время суток в период поддерживающей терапии. Следовательно, уменьшение риска гипогликемий в период титрации позволяет снизить указанный риск в дальнейшем [24].

Эффективность и безопасность в некоторых группах пациентов

Пациенты с хронической болезнью почек

Распространенность хронической болезни почек среди больных СД 2 типа достигает 38%. Примерно у 20% из них отмечаются 3a и 4 стадии хронической почечной недостаточности [25]. Данная патология признана независимым фактором риска развития гипогликемий. Кроме того, хроническая болезнь почек увеличивает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

Из-за повышенного риска гипогликемии и снижения почечного клиренса у пациентов с СД 2 типа и хронической болезнью почек следует проявлять осторожность при назначении некоторых сахароснижающих препаратов, включая инсулин [26].В связи с этим важно было оценить безопасность и эффективность инсулинотерапии в данной популяции.

У пациентов с нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²) при применении инсулина гларгин 300 ЕД/мл наблюдалось достоверно более выраженное снижение уровня HbA1c, чем при использовании инсулина деглудек. Различие средних по методу наименьших квадратов относительно инсулина деглудек -0,43% (95% ДИ -0,74– -0,12). При этом группы терапии не различались по частоте эпизодов гипогликемии (рис. 10) [27].

Пациенты пожилого возраста

Еще одной уязвимой группой являются лица старшей возрастной группы. Неадекватный гликемический контроль в данной популяции ассоциируется с повышенным риском смерти [28]. Учитывая это, было проведено сравнение инсулина гларгин 300 ЕД/мл и инсулина деглудек в отношении снижения HbA1c и риска гипогликемии у пожилых пациентов с СД 2 типа. Гларгин обеспечивал сопоставимое с деглудеком снижение HbA1c в целом по группе пожилых пациентов. Однако у лиц 70 лет и старше отмечено достоверно большее снижение показателя на фоне инсулина гларгин 300 ЕД/мл (рис. 11). Риск гипогликемии в обеих группах был сопоставимым [29].

Заключение

С ноября 2016 г. в Российской Федерации применяется новый базальный аналог инсулина, содержащий молекулу инсулина гларгин в концентрации 300 ЕД/мл. Увеличение концентрации действующего вещества привело к изменению фармакокинетики и фармакодинамики препарата и, следовательно, дополнительным клиническим преимуществам. Речь, в частности, идет об увеличении длительности и более ровном профиле действия, имитирующем физиологическую секрецию инсулина. Это в свою очередь снижает риск развития гипогликемии.

Результаты проведенных рандомизированных клинических исследований подтверждают, что базальный аналог инсулина последнего поколения – инсулин гларгин 300 ЕД/мл обладает эффективностью и высоким профилем безопасности при лечении пациентов с сахарным диабетом.