Иммунотерапия метастатической меланомы вчера, сегодня, завтра

Рекомендуемые режимы иммунотерапии распространенной меланомы кожи согласно рекомендациям Российского общества клинической онкологии (RUSSCO)

Введение

Иммуногенность меланомы известна с тех давних времен, когда были опубликованы клинические случаи самостоятельного регресса при случайном повреждении. Неудивительно, что это подтолкнуло исследователей XIX–XX вв. к активной разработке возможных вариантов иммунотерапии меланомы: от внутриочагового введения различных вирусов, лизатов бактерий до системного назначения препаратов, стимулирующих иммунный ответ, и вакцин. Пожалуй, расцвета иммунотерапия достигла именно в XXI в., когда был одобрен первый ингибитор контрольных точек – анти-CTLA-4-препарат ипилимумаб. С тех пор началась новая эра в лечении метастатической меланомы, кардинально изменившая прогноз заболевания и показатели выживаемости пациентов.

Несколько лет назад для метастатической меланомы была доступна только одна опция – дакарбазин, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в 1975 г. В то же время пятилетняя общая выживаемость пациентов с метастатической меланомой достигала 10% [1]. В настоящее время более половины пациентов с меланомой кожи IV стадии живут более четырех лет [2]. Это стало возможно благодаря широкому внедрению в клиническую практику иммунотерапевтических препаратов: антитела к PD-1 (рецептор программируемой смерти, programmed death receptor) и PD-L1 (лиганд рецептора программируемой смерти, programmed death ligand), анти-CTLA-4-антитела (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген, cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4). Сегодня для лечения меланомы применяют ингибиторы PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб, пролголимаб), анти-CTLA4-препарат (ипилимумаб) и комбинацию препаратов, например двух ингибиторов контрольных точек (ниволумаб + ипилимумаб) и комбинацию с таргетной терапией: анти-PD-L1 (атезолизумаб) + ингибиторы BRAF и МЕК (вемурафениб + кобиметиниб).

Механизм действия современной иммунотерапии основан на стимулировании клеточного иммунитета. CTLA-4-рецептор на Т-лимфоцитах является негативным регулятором активации Т-клеток, поэтому блокада данного рецептора приводит к пролиферации Т-регуляторных клеток и Т-киллеров, распознающих и уничтожающих опухолевые клетки. Фармакодинамика ингибиторов PD-1 и PD-L1 связана со специфическим взаимодействием PD-L1, который часто экспрессируется на опухолевых клетках, с рецептором PD-1, расположенным на Т-лимфоцитах. При связывании рецептора с лигандом значительно снижается способность Т-лимфоцитов реализовывать иммунный ответ, поэтому его блокирование приводит к активации противоопухолевого клеточного иммунитета [3].

Таким образом, благодаря множеству исследований (от экспериментов с бактериальными лизатами до изучения противоопухолевых вакцин) течение и прогноз метастатической меланомы за последние два века претерпели значительные изменения.

Лечение метастатической меланомы вчера

Токсины Коли и бацилла Кальметта – Жерена

История иммунотерапии онкологических заболеваний началась с 1891 г., когда американский хирург ввел пациенту с саркомой лизаты Streptococcus spp. (токсины Коли) в надежде, что развитие инфекции приведет к уменьшению опухоли. Так и случилось. Это послужило одним из первых примеров иммунотерапии рака [4]. Известно также об использовании токсинов Коли А.П. Чеховым во время его медицинской практики в 1884 г. [5].

Впоследствии интерес к иммунотерапии на некоторое время стих, основное внимание уделялось развитию цитостатиков. Только в 1960–70 гг. появились результаты исследования противоопухолевых вакцин, содержащих вирусы [6]. Одним из известных исследователей в то время был американский хирург-онколог Дональд Мортон, известный также как разработчик оценки сторожевых лимфоузлов при меланоме и раке молочной железы. Он занимался исследованием вакцин, в частности использовал вакцину против туберкулеза (бацилла Кальметта – Жерена, БЦЖ) в качестве иммунного адъюванта, демонстрировавшую определенную эффективность на животных моделях. Однако по не зависящим от него обстоятельствам протоколы исследований таких вакцин на людях не были одобрены этическим комитетом. Спустя некоторое время у Д. Мортона лечение проходила пациентка с множественными внутрикожными метастазами меланомы на руке, которой невозможно было выполнить ампутацию из-за паралича второй руки после перенесенного полиомиелита. Тогда Д. Мортон ввел БЦЖ в метастазы меланомы, что способствовало не только полному регрессу образований, но и стабильному многолетнему эффекту [7]. Впоследствии положительные результаты более обширных исследований данного метода подхлестнули интерес исследователей к теме БЦЖ и онкологических заболеваний [8]. Известно, что введение БЦЖ в кожные метастазы меланомы приводило даже к регрессу метастазов во внутренних органах, причем отсроченному – после развития псевдопрогрессирования [9]. Но интерес исследователей достаточно быстро угас, поскольку на фоне введения БЦЖ (из-за использования высоких доз) нередко возникали серьезные побочные эффекты в виде анафилаксии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания и смерти [10, 11].

Противоопухолевые вакцины

В 1980–90 гг. благодаря выделению неоантигенов с поверхности клеток меланомы было положено начало многочисленным исследованиям противоопухолевых вакцин. Речь идет о генах семейства MAGE и гликопротеине, который экспрессируется исключительно на меланоцитах, – gp100/PMEL. Впоследствии были открыты и другие антигены, например MART-1, Melan-A [12, 13]. Предполагалось, что введение неоантигенов в организм человека запустит выработку специфичного Т-клеточного иммунитета и антител. Однако результаты исследований I/II фаз не продемонстрировали значимого клинического эффекта таких вакцин [14, 15].

Адаптивная клеточная терапия

Еще одним вариантом иммунотерапии меланомы является адаптивная Т-клеточная терапия. Ее принцип заключается в выделении опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов из резецированных опухолей и их культивировании вместе с известными антигенами меланомы, после чего смесь вводится пациенту вместе с системным введением интерлейкина (ИЛ) 2 [16]. Исследования таких вакцин подтвердили их клиническую эффективность, но оказываемый ими эффект зачастую нивелировался, вероятно, из-за одновременного выполнения химиотерапии [17, 18]. Похожим механизмом действия обладают Т-клетки с химерным антигеном (T chimeric antigen receptors, TCARs). Потенциально они обладают клинической эффективностью, но в настоящий момент соответствующих данных не получено.

Онколитическая вирусная терапия

В 2015 г. FDA одобрило для использования талимоген лагерпарепвек (T-VEC) – препарат онколитической терапии локального действия. T-VEC представляет собой генетически модифицированный вирус простого герпеса 1-го типа, способный вырабатывать гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста (ГМ-КСФ) [19]. Помимо прямого онколитического влияния на клетки меланомы он стимулирует таксис иммунных клеток к месту введения, активируя иммунный ответ. Основным показанием для его использования является местное лечение рецидива меланомы с метастазами в подкожной клетчатке и лимфоузлах после первичного хирургического лечения. В Российской Федерации препарат не зарегистрирован [20].

Цитокины

Прорывом в лечении метастатической меланомы стало одобрение FDA в 1998 г. цитокинов для системного лечения, в частности ИЛ-2 – гликопротеина, секретируемого Т-хелперами. Его основная функция заключается в стимулировании пролиферации Т-лимфоцитов и натуральных киллеров, способных напрямую индуцировать лизис клеток [21]. На фоне применения высоких доз ИЛ-2 отмечался полный регресс меланомы у 6% пациентов. В то же время частичные регрессы наблюдались у 10% [22]. У некоторых пациентов достигнутые ответы сохранялись на протяжении нескольких лет.

Применение ИЛ-2 возможно и сегодня, но с учетом токсичности и появления новых, более эффективных опций его место в схеме лечения метастатической меланомы заняли ингибиторы контрольных точек.

Еще один цитокин, одобренный для использования в адъювантном режиме, – интерферон альфа (ИФН-альфа), также участвующий в стимуляции иммунного ответа. Достаточно длительное время при меланоме II–III стадий после радикального хирургического лечения ИФН-альфа оставался единственной опцией. Собственно, в России и в настоящее время ИФН-альфа – единственный вариант послеоперационной терапии меланомы II стадии высокого риска [1, 23].

Лечение метастатической меланомы сегодня

К современным методам иммунотерапии относятся анти-PD-1/PD-L1 и анти-CTLA-4-препараты. Одним из первых анти-CTLA-4-ингибиторов, изученных у пациентов с метастатической меланомой, был тремелимумаб. Тем не менее, несмотря на положительные результаты I/II фазы исследования, в III фазе его клиническая эффективность по сравнению с таковой химиотерапии не была доказана [24, 25].

В отличие от тремелимумаба анти-CTLA-4-препарат ипилимумаб продемонстрировал эффективность при метастатической меланоме. Первые исследования данного препарата проводились совместно с изучением противоопухолевой вакцины, содержащей gp100, а также совместно с дакарбазином против дакарбазина в монорежиме. В обоих исследованиях получены положительные результаты, причем у части пациентов достигнутый объективный эффект сохранялся несколько лет [26, 27].

В настоящее время ипилимумаб в монорежиме показан во второй и последующих линиях терапии метастатической или рецидивирующей меланомы [28].

Для лечения метастатической меланомы в первой линии возможно назначение нескольких опций: пембролизумаб, ниволумаб или пролголимаб в монорежиме, комбинация ипилимумаба с ниволумабом и атезолизумаб с вемурафенибом и кобиметинибом (последний режим зарегистрирован в России, но не включен в рекомендации Ассоциации онкологов России (АОР) и Российского общества онкологов по состоянию на апрель 2021 г.) [28].

Одним из вариантов первой линии терапии является комбинация анти-PD-1- и анти-CTLA-4-препаратов (ипилимумаб + ниволумаб). Согласно результатам исследования III фазы CheckMate 067, по эффективности комбинация двух препаратов значительно превосходит монотерапию ипилимумабом. При 60-месячном периоде наблюдения пятилетняя общая выживаемость (ОВ) составила 52% при использовании комбинации, 44% –монотерапии ниволумабом и 26% – монотерапии ипилимумабом. Доля пациентов, которые через пять лет наблюдения еще не перешли на вторую линию терапии, достигла 74% в группе комбинации ниволумаба и ипилимумаба, 58% – в группе ниволумаба и 45% – в группе ипилимумаба [29].

Пятилетние показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) на фоне применения комбинации препаратов, ниволумаба и ипилимумаба в монорежимах составили 36, 29 и 8% соответственно. При использовании комбинированного режима медиана ВБП достигла 11,5 месяца, риск прогрессирования и смерти снизился на 21% по сравнению с ниволумабом и на 58% по сравнению с ипилимумабом. Кривая ВБП, равно как и кривая ОВ, вышла на плато. Сказанное означает, что почти все пациенты, которые были живы примерно через два года, живы и сегодня [29].

В отличие от монотерапии использование комбинации препаратов ассоциируется с более выраженной токсичностью. В исследовании CheckMate 067 частота нежелательных явлений 3-й степени и выше на фоне комбинированного лечения составила 59%, на фоне монотерапии ниволумабом – 23%, ипилимумабом – 28%. Наибольший процент нежелательных побочных явлений 3-й или 4-й степени отмечался со стороны желудочно-кишечного тракта (15%). В то же время в группе ниволумаба частота развития гастроинтестинальной токсичности составила 4%, в группе ипилимумаба – 12%. При использовании комбинации препаратов чаще регистрировались такие побочные явления, как диарея, усталость, зуд и сыпь (45, 38, 36 и 30% соответственно) [30].

Пембролизумаб – менее токсичная альтернатива сочетанному подходу, назначается в монорежиме. В первых исследованиях его эффективность оценивалась у пациентов, уже получавших лечение ипилимумабом (II фаза KEYNOTE-002). Препарат продемонстрировал увеличение ВБП и частоты объективного ответа по сравнению с химиотерапией [31].

В исследовании KEYNOTE-006 сравнивали эффективность монотерапии пембролизумабом (10 мг/кг один раз в две или три недели) и монотерапии ипилимумабом, оценивали ОВ и ВБП. Частота ответа при введении пембролизумаба каждые две недели (33,7%) и каждые три недели (32,9%) была выше, чем при использовании ипилимумаба (11,9%) (p < 0,001 для обоих сравнений) [32]. Средняя ОВ составила 32,7 месяца в двух группах пембролизумаба по сравнению с 15,9 месяца в группе ипилимумаба (отношение рисков (ОР) 0,73; p = 0,00049), пятилетняя ОВ – 38,7 против 31,0%, медиана ВБП – 8,4 против 3,4 месяца (ОР 0,57; p < 0,0001) [33].

Эффективность ниволумаба также оценивали у предлеченных пациентов и пациентов, получавших первую линию терапии. В исследовании CheckMate 066 у пациентов, не имевших мутации BRAF и не получавших иммунотерапии, сравнивали эффективность ниволумаба и дакарбазина. Ниволумаб продемонстрировал более высокую частоту ответа (40 против 13,9%), лучшую медиану ВБП (5,1 против 2,2 месяца) и ОВ в течение года (72,9 против 42,1%; для всех сравнений p < 0,001) [34]. В III фазе исследования CheckMate 037 у пациентов, резистентных к ипилимумабу и таргетной терапии, с BRAF-мутацией сравнивали эффективность ниволумаба и химиотерапии. Достоверно значимых различий в увеличении ВБП и ОВ не зафиксировано [35].

Пациентам с метастатической меланомой в первой линии терапии доступен отечественный оригинальный препарат пролголимаб, анти-PD-1-ингибитор. Его клиническая эффективность оценивалась в исследовании II фазы MIRACULUM, которое впоследствии стало регистрационным. В исследование были включены пациенты с нерезектабельной и метастатической меланомой, не получавшие ранее таргетной и/или иммунотерапии. Пациенты были разделены на две группы, различавшиеся дозой пролголимаба (1 мг/кг каждые две недели и 3 мг/кг каждые три недели соответственно). Согласно результатам финального анализа, в исследовании была достигнута первичная конечная точка по уровню объективных ответов: в группе пролголимаба 1 мг/кг каждые две недели уровень объективных ответов составил 38%. Кроме того, медиана ВБП достигла 6,6 месяца в первой группе и 3,7 месяца во второй. Медиана ВБП в первой линии терапии составила 8,9 месяца в первой группе и 3,9 месяца во второй. Двухлетняя ОВ составила 57,1 и 46% соответственно. Пролголимаб продемонстрировал благоприятный профиль токсичности: 55,6 и 54% – для всех степеней токсичности. Побочные эффекты 3-й степени и выше зафиксированы у 12,7% пациентов первой группы и 3,2% пациентов второй [36].

Таким образом, в настоящий момент для лечения меланомы зарегистрированы иммунотерапевтические препараты пембролизумаб, ниволумаб, ипилимумаб. В апреле 2020 г. зарегистрирован препарат пролголимаб российского производства. Наиболее эффективной схемой лечения по сравнению с монотерапией ниволумабом и ипилимумабом считается комбинация PD-1-ингибитора и анти-CTLA-4-препарата. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России (АОР) и RUSSCO, эта схема – один из вариантов терапии первой линии метастатической меланомы помимо пембролизумаба, ниволумаба и пролголимаба (таблица) [28, 37].

На основании рекомендаций терапию ниволумабом, пембролизумабом, пролголимабом прекращают при наступлении одного из следующих событий:

• доказанное прогрессирование заболевания (после исключения псевдопрогрессирования);
• развитие тяжелых нежелательных явлений (в том числе иммуноопосредованных, то есть связанных с применением препарата);
• достижение полного регресса опухоли, подтвержденного двумя последовательными инструментальными исследованиями (мультиспиральная компьютерная томография, магнитно-резонансная томография или позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография с 18F‐ФДГ в режиме «все тело»), выполненными с интервалом не менее трех месяцев (в случае если общая длительность терапии к моменту принятия такого решения составляет не менее 12 месяцев), но не более двух лет;
• длительно существующий частичный регресс заболевания, при котором терапию рекомендуется проводить в общей сложности в течение двух лет [28].

Лечение метастатической меланомы завтра

Несмотря на впечатляющие результаты терапии метастатической меланомы с использованием ингибиторов контрольных точек, на терапию иммуноонкологическими препаратами отвечает лишь 50–60% пациентов. Риск развития токсичности также достаточно высок. В связи с этим помимо поиска предиктивных маркеров токсичности иммунотерапии внимание исследователей сосредоточено на разработке новых препаратов.

Одними из перспективных препаратов являются ингибиторы LAG-3 (ген активации лимфоцитов 3, lymphocyte activation gene 3). LAG-3 обладает подобной CTLA-4 и PD-1 функцией и участвует в иммуносупрессивных процессах. Все три мишени рассматривались в качестве потенциальных в клинических испытаниях, начавшихся в 2013 г. В настоящее время разрабатываются несколько ингибиторов LAG-3. Ген активации лимфоцитов (LAG-3) представляет собой контрольную точку, которая располагается на Т-лимфоцитах и коэкспрессируется с PD-1. Доклинические исследования показали, что двойная блокада PD-1 и LAG-3 стимулирует Т-клеточный иммунный ответ, который проявляет более высокую активность в отношении опухоли, чем при использовании любого препарата по отдельности. Сегодня продолжается набор пациентов, не получавших ранее иммунотерапевтических препаратов, в исследование фазы II/III релатлимаба в комбинации с ниволумабом [38, 39].

В стадии разработки находятся препараты – ингибиторы CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor, рецептор макрофагального колониестимулирующего фактора 1) и агонисты CD40, предположительно влияющие на функцию опухоль-специфических макрофагов. Доклинические исследования подтвердили гипотезу о том, что макрофаги, ассоциированные с опухолью, могут обусловливать ее устойчивость к ингибиторам контрольных точек [40]. Так, повышенная экспрессия CSF-1 (colony stimulating factor 1, макрофагальный колониестимулирующий фактор) и CSF1R была связана с плохим прогнозом. CD40 экспрессируется на макрофагах и других антигенпрезентирующих клетках (АПК) и связывается со своим лигандом на Т-лимфоцитах. Агонисты CD40 увеличивают противоопухолевую активность макрофагов и стимулируют созревание АПК. На животных моделях меланомы комбинация CSF1Ri и CD40-альфа подавляла рост опухоли лучше, чем любой препарат по отдельности [41].

В настоящее время в исследовании фазы I/Ib (NCT03502330) изучается безопасность и эффективность кабирализумаба (ингибитор CSF1R) в сочетании с APX005M (агонист CD40) с ниволумабом или без него у пациентов с распространенной меланомой, почечно-клеточной карциномой или немелкоклеточным раком легких после прогрессирования заболевания на анти-PD-1/PD-L1 [39].

Потенциальной мишенью разработки специфических препаратов служит 4-1BB (CD137) – ко-стимулирующий рецептор, член семейства рецепторов фактора некроза опухоли, который экспрессируется на клетках как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Агонизм 4-1BB способствует пролиферации CD8+ Т-клеток, улучшает TCR-сигналинг (TCR – T-cell receptor, Т-клеточный рецептор) и индуцирует иммунологическую память. Схемы терапии, в которых агонист 4-1BB применяли с ингибитором контрольных точек и без него, были разработаны на доклинических моделях [42].

Данные доклинических исследований также продемонстрировали, что частота возникновения ассоциированных с иммунотерапией побочных эффектов значительно снижается, когда агонисты 4-1BB комбинируются с ингибиторами контрольных точек [43].

Сейчас проводятся несколько исследований (NCT03792724, NCT03809624), в которых изучаются комбинации 4-1BB с другими иммунотерапевтическими средствами [39].

Наконец, стимуляция Toll-подобного рецептора (Toll-like receptor, TLR) может активировать презентацию антигена и стимулировать иммунную систему. ILLUMINATE-204 (NCT02644967) – исследование фазы II агониста TLR-9 IMO-2125, который вводится в опухоль, в комбинации с системной терапией ипилимумабом или пембролизумабом у пациентов с резистентной к PD-1 метастатической меланомой [39]. В настоящее время проводится набор пациентов в исследование фазы III (NCT03445533), посвященное анализу эффективности IMO-2125 в комбинации с ипилимумабом и ипилимумаба в монорежиме у пациентов с резистентной к PD-1 меланомой [39].

Итак, сегодня ведется разработка новых препаратов для лечения метастатической меланомы, которые на доклиническом этапе демонстрируют обнадеживающие результаты. Возможные механизмы воздействия на опухоль включают в себя как уже достаточно исследованные сигнальные пути, так и принципиально новые мишени.

Заключение

Появлению иммунотерапии, ставшей поворотным этапом в лечении меланомы, предшествовали многолетние фундаментальные исследования в области биологии рака и закономерностей реагирования иммунной системы на опухоль. И хотя ученым предстоит решить еще множество проблем, связанных с ответом на лечение и развитием токсичности, сегодня можно с уверенностью сказать, что разработка иммуноонкологических препаратов изменила взгляд на меланому как на заболевание с крайне неблагоприятным прогнозом.