Пегилированный интерферон в российской клинической практике. Фокус на эффективную терапию умеренно-активного течения рассеянного склероза. Международный конгресс «Рассеянный склероз и другие нейроиммунологические заболевания – 2022»

Пегилированный интерферон: стабилизация и защита молекулы как основа преимущества для использования в клинической практике

Разработка и внедрение в клиническую практику препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), позволили улучшить результаты патогенетического лечения заболевания. Как отметила Мария Вафаевна ДАВЫДОВСКАЯ, д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, президент МАВРС, оптимальный ответ на терапию ПИТРС определяется критерием NEDA (No Evidence of Disease Activity). Этот критерий подразумевает отсутствие обострений и прогрессирования инвалидности (по шкале EDSS – Expanded Disability Status Scale, расширенная шкала оценки инвалидизации), отсутствие признаков активности по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) (отсутствие новых или увеличенных очагов на Т2-взвешенных изображениях или очагов, накапливающих контраст, на Т1-взвешенных изображениях)¹.

Барьеры на пути достижения терапевтических целей в отношении РС обусловлены проблемой выбора оптимального препарата, отсутствием приверженности терапии, переносимости, ответа на лечение. Безусловно, при выборе терапии необходимо учитывать важность назначения наиболее эффективной терапевтической опции в каждом конкретном случае исходя из факторов, связанных с пациентом (беременность, коморбидность, прогноз, индивидуальные риски, предпочтения), и факторов, касающихся лекарственного средства (преемственность терапии, безопасность, мониторинг, путь введения и частота, цена, эффективность)^{1, 2}.

Профессор М.В. Давыдовская рассмотрела особенности строения пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН) бета-1а (Плегриди), его эффективность и безопасность.

Пегилирование является методом изменения свойств белковой структуры препарата, заключающимся в модификации физико-химических свойств молекулы за счет присоединения цепи полиэтиленгликоля^{3, 4}. Общий молекулярный вес полиэтиленгликоля (более 20 кDa) способствует уменьшению скорости гломерулярной фильтрации и увеличению периода полувыведения⁵. При увеличении размера молекулы возможно снижение ее биологической активности из-за уменьшения взаимодействия активного сайта с рецептором. Полиэтиленгликоль с разветвленной структурой способен охватывать большую площадь белковой молекулы и влиять на параметры фармакокинетики и фармакодинамики. При этом место прикрепления молекулы полиэтиленгликоля к белковой молекуле не должно влиять на активность белка. Эти свойства были учтены при разработке данного препарата.

Каждая молекула полиэтилен­гликоля связывает две молекулы воды, что увеличивает общий молекулярный вес препарата. Как следствие, повышаются растворимость и биодоступность препарата, с одной стороны, и замедляется протеолиз путем защиты от воздействия протеолитического фермента – с другой. Одним из наиболее значимых преимуществ пегилирования является удлинение периода полувыведения препарата, что приводит к пролонгированному действию при однократном дозировании и сокращению частоты введения. Важно, что пегилирование может снизить антигенность и иммуногенность белка благодаря способности блокировать распознавание белковых эпитопов иммунной системой и реже вызывать выработку нейтрализующих антител. Так, к ПЭГ-ИФН-бета-1а образуется менее 1% нейтрализующих антител^{3, 4}.

Кроме того, пегилирование повышает стабильность препарата, расширяя диапазон рН и температур, а также повышает мобильность в растворе, что приводит к увеличению его срока хранения. Пегилированный препарат сохраняет эффективность исходного лекарственного средства, приобретая большую стабильность в плазме⁴. Немаловажно, что меньшая кратность дозирования пегилированного препарата обеспечивает лучший профиль безопасности. К тому же низкая частота введения улучшает приверженность пациентов терапии и становится дополнительным фактором повышения эффективности³.

Пегилирование увеличивает молекулярную массу препарата Плегриди (ПЭГ-ИФН-бета-1а) до 44 кDa, что способствует большему времени циркуляции препарата в крови^{4, 6, 7}. В исследовании Плегриди продемонстрировал на 60% более высокую концентрацию за двухнедельный период введения по сравнению с высокодозным ИФН-бета-1а при подкожном введении⁸. Установлено, что Плегриди характеризуется наименьшей частотой введения среди инъекционных ПИТРС первой линии – 26 подкожных инъекций в год (в соответствии с частотой введения каждые две недели в течение 52 недель)⁹.

Высокая эффективность препарата Плегриди в лечении пациентов с РС подтверждена данными ряда исследований. При непрямом сравнении с внутримышечно вводимым ИФН-бета-1а получены доказательства более выраженного позитивного влияния Плегриди на частоту обострений и прогрессирование инвалидизации после двух лет терапии¹⁰.

Кроме того, установлено, что в отличие от подкожно вводимого ИФН-бета-1а 44 мкг Плегриди помогает пациентам достигать лучших клинических исходов (клиническая NEDA) после двух лет терапии (р < 0,0001)¹¹.

Безопасность считается существенным фактором при выборе препарата. К наиболее частым нежелательным явлениям (НЯ) на фоне применения ИФН-бета в рутинной практике относится гриппоподобный синдром (ГПС). В исследовании ALLOW медиана продолжительности ГПС при использовании Плегриди на 3,2 часа превысила таковую при использовании непегилированных ИФН. В то же время суммарная продолжительность ГПС в течение четырехнедельного периода снизилась на фоне терапии Плегриди по сравнению с непегилированными ИФН на 49–78%¹². Пациенты, переведенные с непегилированных ИФН на Плегриди, имели низкий риск возникновения новых ГПС. По оценкам, у 89,6% пациентов отсутствовали новые симптомы либо значительное ухудшение уже существовавших симптомов. В целом ГПС, который считается частым НЯ, связанным с Плегриди, не ограничивал терапию у большинства пациентов, переведенных с других ПИТРС. В данном аспекте важно сохранять доверительные отношения между пациентом и лечащим врачом, поскольку понимание пациентом преимуществ приверженности терапии ПИТРС наиболее значимо^{12, 13}.

Терапия рассеянного склероза в диалоге между пациентом и врачом

Заведующая отделением для пациентов с рассеянным склерозом и аутоиммунными заболеваниями Городского центра рассеянного склероза в Санкт-Петербурге, к.м.н. Мария Васильевна ШУМИЛИНА сфокусировала свое выступление на основных преимуществах ПЭГ-ИФН-бета в качестве терапевтической опции для конкретного пациента с учетом определенных факторов.

В исследовании оценивали предпочтения пациентов в отношении характеристик инъекционных препаратов¹⁴. Установлено, что пациенты с различной активностью РС придают сопоставимо большее значение более редким инъекциям, более высокой эффективности терапии и длительности ГПС после инъекции.

Одно из преимуществ Плегриди – наименьшая частота введений (26 инъекций в год) среди инъекционных ПИТРС первой линии^{9, 15}. Более низкая частота инъекций препарата Плегриди потенциально способна улучшить приверженность пациента терапии даже при сопоставимой выраженности НЯ с НЯ на фоне применения обычных ИФН-бета.

Еще одно преимущество препарата – отсутствие развития новых ГПС или ухудшения уже существующих ГПС при переходе с терапии непегилированными ИФН на пегилированную форму¹². Кроме того, средняя суммарная продолжительность ГПС после переключения с непегилированных ИФН на Плегриди снижается. Суммарная продолжительность ГПС в течение четырехнедельного периода на фоне терапии Плегриди уменьшается на 49–78% по сравнению с непегилированными ИФН-бета-1а (внутримышечно и подкожно), ИФН-бета-1b (подкожно)¹².

Значимым фактором для пациента при выборе терапевтической опции может быть планирование беременности. По словам М.В. Шумилиной, пациентки с умеренной активностью РС могут планировать беременность и продолжение терапии некоторыми лекарственными средствами. Вопрос применения препарата Плегриди может рассматриваться при беременности в случае клинической необходимости. Плегриди также может использоваться в период грудного вскармливания¹⁵.

Большое количество данных (более 1000 исходов беременности) из регистров и пострегистрационного опыта применения показывают отсутствие признаков повышения риска серьезных врожденных аномалий после воздействия ИФН-бета в период до зачатия или в первом триместре беременности. По данным исследования РОР, 86% пациенток на терапии Плегриди родили живых младенцев без аномалий развития¹⁶. Показано, что в грудное молоко проникает лишь 0,0054% Плегриди от терапевтической дозы матери⁷.

Как уже отмечалось, пегилирование обеспечивает препарату Плегриди более стабильную концентрацию и более низкую частоту введения⁸. Препарат имеет приемлемый профиль безопасности. По данным исследования ALLOW, наиболее частыми НЯ на фоне применения препарата являются эритема в месте инъекции (39,8%), реакции в месте введения (21,9%) и ГПС (11,9%). В подавляющем большинстве случаев отмечаются НЯ легкой (34,3%) и средней степени (47,3%). Важно, что большинство пациентов (89,6%) не испытывают новых или значительного ухудшения существующих ГПС¹².

Пациенты, получающие Плегриди, должны быть проинформированы о предполагаемой тяжести, продолжительности ГПС и их лечении. Для снижения рисков появления выраженного ГПС в начале терапии можно использовать ступенчатое повышение дозы препарата, так называемое титрование дозы^{12, 15}.

Чтобы сравнить клиническую эффективность Плегриди и других инъекционных ПИТРС в реальной практике, был проведен ретроспективный наблюдательный анализ эффективности препаратов Плегриди, ИФН-бета-1а (подкожно) и глатирамера ацетата (ГА) у пациентов с подтвержденным диагнозом РС в возрасте 18–65 лет (свыше 12 месяцев достартового наблюдения и 90 дней постстартового наблюдения). Они получали терапию препаратом Плегриди 125 мкг (подкожно) каждые две недели, либо ИФН-бета-1а 22 или 44 мкг (подкожно) три раза в неделю, либо ГА 40 мг (подкожно) три раза в неделю или 20 мг еженедельно. Согласно результатам анализа, через два года терапии Плегриди пациенты достигли лучших клинических исходов, чем пациенты, использовавшие ИФН-бета-1а и ГА¹⁷. Важно, что и через пять лет терапии отмечалось более выраженное замедление прогрессирования инвалидизации у пациентов, получавших Плегриди, по сравнению с пациентами, принимавшими ГА¹⁸.

Данные реальной клинической практики также демонстрируют преимущество Плегриди перед терифлуномидом у пациентов с РС. Через два года терапии показатели среднегодовой частоты обострений (СЧО) у пациентов, получавших Плегриди, были ниже, чем у пациентов, принимавших терифлуномид¹⁹.

В наблюдательной программе Adelphi эффективность терапии оценивали по результатам опросов врачей и пациентов из США и пяти европейских стран с 2015 по 2018 г. Цель программы заключалась в сравнении СЧО и частоты госпитализаций у пациентов, получавших Плегриди и препараты из группы BRACE. Применение Плегриди ассоциировалось со снижением СЧО и более низкой долей госпитализаций по причине обострений²⁰.

Положительный терапевтический эффект препарата Плегриди по параметру СЧО сохраняется в течение пяти лет: на пятом году терапии СЧО на 77% ниже, чем в первый год лечения²¹.

У пациентов с РС при использовании препарата Плегриди отмечается стабильно высокий уровень NEDA в течение четырех лет²².

Таким образом, Плегриди демонстрирует лучшие клинические исходы по сравнению с ИФН-бета-1а 44 мкг (подкожно и внутримышечно), ГА и терифлуномидом^17–22. «Благодаря особенностям фармакодинамики за двухнедельный период введения Плегриди достигает настолько высокой концентрации в крови, что позволяет снизить частоту инъекций и повысить приверженность пациентов терапии», – подчеркнула М.В. Шумилина в заключение.

Международные и российские данные реальной клинической практики по применению пегилированного интерферона – накопленный опыт

Вначале выступления Екатерина Владимировна ПОНЕВЕЖСКАЯ, заведующая межокружным отделением рассеянного склероза (МОРС) ЗАО «Городская клиническая больница им. М.Е. Жадкевича», представила данные опубликованного в 2016 г. сетевого метаанализа FOGARTY по оценке сравнительной эффективности ПИТРС при ремиттирующем РС (РРС) по таким показателям, как СЧО и прогрессирование инвалидизации. В нем были проанализированы данные 28 рандомизированных плацебо-контролируемых прямых сравнительных исследований с участием 17 040 больных РРС. Показано, что Плегриди снижает СЧО на 36%, прогрессирование инвалидизации на 38% по сравнению с плацебо²³.

В сравнительных исследованиях оценивали эффективность ПИТРС первой линии в реальной клинической практике. Согласно полученным данным, среднегодовая частота обострений после двух лет терапии Плегриди была статистически значимо ниже, чем при использовании ИФН-бета-1а (подкожно), ГА, терифлуномида. На основании результатов был сделан вывод, что Плегриди демонстрирует сопоставимые или лучшие исходы, чем ИФН-бета-1а (подкожно), ГА, терифлуномид. При этом среднегодовое число госпитализаций, общая продолжительность пребывания в стационаре и потребность в медицинском оборудовании длительного пользования были сходными при использовании Плегриди и препаратов сравнения^{17, 19}.

Исследование долгосрочных исходов терапии Плегриди у пациентов с РС показало стабильно высокий уровень NEDA в течение четырех лет. Эта позитивная тенденция нашла отражение в достижении клинической и общей NEDA, данных МРТ NEDA²¹.

Как известно, наиболее частым НЯ при терапии ИФН-бета в реальной клинической практике является ГПС. Процент пациентов с ГПС и реакциями в месте инъекции на терапии ПЭГ-ИФН-бета-1а снижается в течение пяти лет применения²¹.

При клинической необходимости препарат Плегриди можно применять при беременности и в период грудного вскармливания¹⁵.

По состоянию на 20 мая 2022 г. в МОРС при ГКБ им. М.Е. Жадкевича терапию препаратом Плегриди получали 74 пациента с РС, в частности 61 пациент – в течение 1–3 лет. У 29 пациентов имел место ГПС: в 19 случаях – легкой степени, в десяти – средней.

Чтобы более детально продемонстрировать возможность применения препарата Плегриди в рутинной практике, Е.В. Поневежская привела два клинических случая.

Клинический случай 1. Пациентка 1979 г. р. заболела в 1999 г. ретробульбарным нефритом (РБН). С 2000 г. получала ИФН-бета-1а 44 мкг (Ребиф). При переводе на Генфаксон отмечала выраженную болезненность инъекций с образованием обширных (до 7 см в диаметре) участков гипере­мии, отечностью кожи, кожным зудом, в связи с чем периодически пропускала инъекции и нарушала схему лечения РС. В 2014 г. случилось обострение в виде чувствительных нарушений. Последние годы получала Ребиф в рамках индивидуального обеспечения без обострений и выявления отрицательной динамики на МРТ. Однако у пациентки сохранялся ГПС, по поводу которого она длительно (три раза в неделю) принимала комбинированный препарат ибупрофен/парацетамол.

В марте 2022 г. появились боли в эпигастрии. Проведенная 24 марта 2022 г. эзофагогастродуоденоскопия показала картину субатрофической гастропатии с геморрагиями, послеязвенные рубцы антрального отдела желудка. Гастроэнтеролог рекомендовал максимально ограничить потребление ульцерогенных препаратов. Из-за приверженности больной терапии ИФН-бета-1а в силу эффективности, а также наличия ГПС было принято решение о переводе пациентки с эрозиями желудочно-кишечного тракта, ассоциированными с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), на терапию препаратом Плегриди для уменьшения частоты введения и приема НПВП.

21 мая 2022 г. пациентке выполнили первую инъекцию препарата Плегриди. Возникший ГПС средней степени тяжести был купирован приемом одной таблетки парацетамола 500 мг.

Клинический случай 2. Пациентка 1974 г. р. Дебют заболевания произошел в 2010 г. в виде двоения, выпадения поля зрения справа, слабости в правой руке. МРТ выявила глиозные очаги белого вещества правого полушария головного мозга. В 2012 г. пациентку включили в исследование «Авонекс», получала плацебо. В 2013 г. после обострения с появлением двоения в глазах была переведена на терапию ГА. В мае и ноябре 2016 г. имели место два обострения. МРТ показала очаговые изменения в белом веществе больших полушарий головного мозга. В течение последующих четырех лет у пациентки отмечались одно или два обострения в год. При этом она получала терапию ГА нерегулярно, нарушая схему лечения из-за нежелания часто выполнять инъекции. В декабре 2019 г. терапия ГА была прекращена из-за липоатрофии и частых инъекций.

В июне 2020 г. после очередного обострения (EDSS 4 балла) ей назначили препарат Плегриди и провели первую инъекцию. После инъекции отмечались лейкопения, нейтропения, лимфопения 1–2-й степени с восстановлением показателей к следующей инъекции. Терапия Плегриди продолжается. Наблюдаются умеренный ГПС без повышения температуры, покраснение в местах инъекций. За время лечения не зафиксировано ни одного случая обострения. Отрицательная динамика на МРТ отсутствует. В 2022 г. пациентка перенесла коронавирусную инфекцию в виде легкого острого респираторного вирусного заболевания. Пациентка привержена терапии препаратом Плегриди.

Неврологический статус: менингеальных знаков нет; легкое ослабление конвергенции; легкая гипестезия на лице справа; двоение и болезненность при взгляде в стороны; легкий адиадохокинез справа; снижение силы на правой руке до 4,5 балла, в правой ноге – 3–3,5 балла; сухожильные рефлексы повышены, больше справа; патологические рефлексы не вызываются; мышечный тонус сохранен; координационные пробы выполняет с мимопопаданием справа и атаксией; тремор конечностей; чувствительные нарушения не выявлены; нарушения функции тазовых органов в виде императивных позывов, периодического недержания мочи; дистанция ходьбы до 500 м; EDSS 4,5 балла. Пациентка с РРС в стадии ремиссии.

Заключение

Подводя итог, председатель симпозиума профессор М.В. Давыдовская отметила, что разработка и внедрение в клиническую практику ПЭГ-ИФН-бета-1а (Плегриди) расширяют возможности врача и пациента в достижении терапевтических целей в отношении РС. Препарат Плегриди позволяет решить вопросы неудовлетворенности и низкой приверженности пациентов терапии.