Применение эверолимуса в терапии метастатического медуллярного рака щитовидной железы

Рис. 1. МСКТ органов брюшной полости: динамика изменений на фоне 18-месячной терапии эверолимусом

Рис. 2. МСКТ органов брюшной полости: динамика изменений на фоне 32-месячной терапии эверолимусом

Введение

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой гетерогенную группу новообразований, происходящих из разных типов нейроэндокринных клеток, находящихся в различных органах и тканях. По данным американского регистра, общая заболеваемость составляет 5,25 случая на 100 000 человек. Более 51% НЭО возникает в органах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), 27% – в легких и 6% – в поджелудочной железе [1]. Регистр больных НЭО в России находится в стадии формирования.

При локализованных формах заболевания основным методом лечения считается хирургический [1, 2]. Однако на момент постановки диагноза 5–44% пациентов с НЭО ЖКТ и 28% пациентов с НЭО легких имеют метастатическое поражение [1].

При лечении диссеминированных форм НЭО используются аналоги соматостатина, интерфероны, цитостатики, таргетные препараты: ингибитор протеина mTOR и ингибиторы тирозинкиназы [2, 3–6].

Наследственный и спорадический медуллярный рак щитовидной железы встречается крайне редко. Это достаточная сложная для лечения нейроэндокринная злокачественная опухоль, составляющая 3–4% всех тиреоидных карцином [7, 8]. По данным зарубежных авторов, заболеваемость составляет 0,11 случая на 100 000 человек [9].

При локальном процессе рекомендовано хирургическое лечение в объеме тиреоидэктомии с профилактическим удалением центральной клетчатки шеи [7, 9]. Для паллиативного лечения метастазов химиотерапевтические режимы малоэффективны.

Клинический случай

Пациентка, 25 лет, обратилась впервые в Областной онкологический диспансер г. Иркутска в апреле 2010 г. по поводу увеличения лимфатических узлов на шее. Из анамнеза: в августе 2005 г. по месту жительства проведено оперативное лечение по поводу медуллярного рака щитовидной железы в объеме правосторонней гемиструмэктомии щитовидной железы с лимфодиссекцией. При цитологическом исследовании увеличенных лимфатических узлов выявлены метастазы медуллярного рака. Уровень кальцитонина – 1152 пкг/мл. При обследовании отдаленного метастазирования органов и систем не выявлено, синдром множественной эндокринной неоплазии исключен. В июне 2010 г. выполнены эпифасциальная тиреоидэктомия, футлярно-фасциальная лимфодиссекция справа и слева. При гистологическом исследовании в удаленных лимфатических узлах подтверждены метастазы медуллярной карциномы щитовидной железы. При динамическом наблюдении в ноябре 2010 г. зафиксировано повышение уровня кальцитонина до 3071 пкг/мл. Результаты мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) показали метастатическое поражение печени (единичные очаги), остеобластические метастазы в телах позвонков Th11, L2, L3. Клинически – болевой синдром в поясничном отделе позвоночника.

В связи с прогрессированием заболевания пациентке выполнили три курса системной полихимио­терапии с интервалом 21 день: доцетаксел 70 мг/м², цисплатин 70 мг/м².

После того как было выявлено прогрессирование заболевания, провели еще три курса с интервалом 21 день по схеме: карбоплатин АUС6, доксорубицин 50 мг/м². По данным МСКТ органов брюшной полости, выполненной в мае 2011 г., выявлены множественные метастатические очаги в печени. Принимая во внимание, что медуллярный рак щитовидной железы – НЭО, было принято решение о назначении с июня 2011 г. эверолимуса 10 мг/сут ежедневно в комбинации с препаратом Октреотид-лонг ФС 30 мг внутримышечно один раз в 28 дней. При оценке результатов непрерывной терапии через 18 месяцев (ноябрь 2012 г.) зафиксирована выраженная положительная динамика (рис. 1).

С учетом выраженного эффекта терапия была продолжена. Через 32 месяца (март 2014 г.) непрерывной терапии почти полностью исчезли метастатические очаги в печени, стабилизировался процесс в позвонках, уровень кальцитонина достиг 1068 пкг/мл. Какие-либо клинические проявления заболевания отсутствовали (рис. 2).

С марта 2014 г. пациентку перевели на монотерапию эверолимусом.

При контрольном обследовании, проведенном в декабре 2014 г., отмечался полный регресс метастатических очагов в печени. Уровень кальцитонина составлял 1012 пкг/мл.

Из-за отсутствия эверолимуса в клинике лечение этим препаратом не проводилось с августа по ноябрь 2015 г. С декабря 2015 г. прием был возобновлен. Последняя оценка эффективности, проведенная в январе 2016 г., подтвердила отсутствие прогрессирования заболевания. Уровень кальцитонина составлял 1034 пкг/мл.

В феврале 2016 г. общая продолжительность приема эверолимуса составила 51 месяц.

Терапия была безопасной, хорошо переносилась больной. Из нежелательных явлений, наблюдаемых в процессе лечения, имел место рецидивирующий стоматит 1–2-й степени. Он, как правило, проявлялся единичными эрозиями на слизистой оболочке десен. При использовании мест­ных антисептиков, противогрибковых препаратов симптомы стоматита быстро купировались, снижения дозы и отмены препарата не потребовалось. В феврале 2015 г. пациентка перенесла гнойный гайморит, что потребовало двухнедельного перерыва в лечении и назначения антибиотикотерапии. С первых месяцев лечения присутствовала астения, проявлявшаяся повышенной утомляемостью и сонливостью.

Отклонения гематологических и биохимических показателей от физиологических норм в процессе лечения не наблюдалось. Других нежелательных явлений не зарегистрировано.

Обсуждение

На сегодняшний день эверолимус – препарат с доказанной высокой эффективностью в лечении широкого спектра прогрессирующих НЭО [10–13]. Результаты исследования RADIANT-2, в которое были включены пациенты с НЭО разных локализаций с карциноидным синдромом и прогрессированием на фоне химиотерапии, показали, что медиана общей выживаемости без прогрессирования в группе «эверолимус + октреотид ЛАР» была выше, чем в группе «плацебо + октреотид ЛАР», – 16,4 против 11,3 месяца [12].

В исследовании RADIANT-3 оценивали эффективность терапии эверолимусом у больных метастатическими НЭО поджелудочной железы с прогрессированием на фоне химиотерапии или терапии аналогами соматостатина [11]. Больные были рандомизированы в группы эверолимуса 10 мг/сут (n = 207) и плацебо (n = 203). Согласно результатам, медиана выживаемости без прогрессирования в группе эверолимуса была значимо выше, чем в группе плацебо, – 11,0 против 4,6 месяца. Медиана общей выживаемости составила 44,0 и 37,7 месяца соответственно [11].

В международном двойном слепом исследовании RADIANT-4, результаты которого были представлены на Европейском онкологическом конгрессе в 2015 г. в Вене, приняли участие 302 пациента с распространенными нефункциональными высокодифференцированными НЭО легких или ЖКТ. Участники исследования получали эверолимус в первой или второй линии терапии [6]. В результате случайного распределения пациенты попадали в экспериментальную или контрольную группу в соотношении 2:1, соответственно принимали эверолимус 10 мг или плацебо. Главным критерием эффективности служил показатель выживаемости без прогрессирования. Применение эверолимуса способствовало 52%-ному снижению риска прогрессирования опухоли или летального исхода, а также увеличению среднего показателя выживаемости без прогрессирования более чем на семь месяцев [10]. Пациенты хорошо переносили препарат.

Профиль безопасности эверолимуса в представленных исследованиях был практически одинаков. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с его применением: афтозные язвы во рту (53,9 против 13,3%), кожная сыпь (52,5 против 15,8%), диарея (48,0 против 23,6%), хроническая усталость (44,6 против 26,6%), а также склонность к инфекциям [10, 11].

Во всех проведенных клинических исследованиях использование эверолимуса в лечении широкого диапазона метастатических НЭО было связано со значительным улучшением выживаемости без прогрессирования. Выводы о безопасности были сопоставимы с известным профилем токсичности препарата [10–12].

Незначительное количество больных с медуллярным раком щитовидной железы ограничивает проведение крупных клинических исследований. Однако в одной из первых публикаций авторы продемонстрировали эффективность эверолимуса in vitro и in vivo в комбинации с октреотидом ЛАР у двух пациентов с прогрессирующим медуллярным раком щитовидной железы [14]. Генетические изменения, влияющие на тирозинкиназные сигнальные пути и возникающие в опухолях щитовидной железы [8, 15], инициировали несколько клинических исследований фазы II для оценки безопасности и эффективности применения эверолимуса у пациентов с распространенным раком щитовидной железы [16–18].

В одном из клинических исследований фазы II [14] семь пациентов с метастатическим медуллярным раком щитовидной железы принимали эверолимус. Главной задачей было определение эффективности лечения, оценка токсичности. Полученные результаты оказались многообещающими [16]. Учитывая высокий уровень клинической пользы и относительно низкий профиль токсичности, авторы считают, что исследования необходимо продолжать в более крупных когортах пациентов, используя эверолимус в монорежиме в последовательной или комбинированной терапии [16, 17].

Представленный нами клинический случай подтверждает высокую эффективность применения эверолимуса в лечении редкой НЭО – спорадического метастатического медуллярного рака щитовидной железы. Заболевание на этой стадии является неизлечимым, однако использование эверолимуса в отсутствие токсических явлений 3–4-й степени позволило увеличить продолжительность жизни, длительно осуществлять контроль над заболеванием. При этом сохранялись достаточно удовлетворительное качество жизни и социальный статус пациентки.

Заключение

Применение эверолимуса в лечении метастатического медуллярного рака щитовидной железы в данном клиническом случае привело к длительному выраженному положительному эффекту. Продолжительность жизни пациентки с момента подтверждения метастазирования составила 56 месяцев без признаков прогрессирования. Удовлетворительная переносимость препарата, отсутствие тяжелых нежелательных явлений, поддержание хорошего качества жизни позволяют продолжать терапию.