Рациональная терапия острой респираторной вирусной инфекции у новорожденных и детей первого года жизни

Таблица. Основные возбудители ОРВИ у детей

Рис. 1. Основные механизмы противовирусного действия интерферонов

Рис. 2. Эффекты интерферонов

Введение

Исследования, посвященные проблеме острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) у детей, актуальны и на современном этапе, поскольку разработка специфической противовирусной терапии и средств профилактики достаточно сложна в силу этиологической гетерогенности, высокой контагиозности возбудителей и изменчивости антигенных свойств вирусов [1, 2].

ОРВИ у новорожденных и детей раннего возраста представляет серьезную проблему из-за высокого риска развития осложнений, приводящих в ряде случаев к летальному исходу [2, 3].

Иммунный ответ у детей грудного возраста

Сниженные показатели иммунного ответа у детей грудного возраста – это защитный механизм от слишком бурных цитокиновых реакций. Часть пассивной защиты берет на себя материнский иммунитет посредством иммуноглобулинов, содержащихся в грудном молоке. Но этого бывает недостаточно. Развитие иммунной системы продолжается на протяжении всего периода детства. В процессе развития иммунной системы ребенка выделяют критические периоды, когда риск развития инфекционных заболеваний, связанных с недостаточностью функций иммунной системы, максимален [4, 5].

В процессе становления иммунитета у детей грудного возраста выделяют два критических периода. Первый – период новорожденности (до 29 дней жизни), когда организм ребенка защищен фактически только материнскими антителами, полученными через плаценту и с грудным молоком. Чувствительность новорожденного к бактериальным и вирусным инфекциям в этот период крайне высока. Все звенья иммунного ответа новорожденного существенно отличаются от таковых взрослых и детей старшего возраста.

Иммунный ответ в период новорожденности имеет свои особенности [6]:

1) врожденный иммунный ответ:

• сниженная продукция интерферона (ИФН);

• выработка несостоятельного, так называемого раннего ИФН-альфа;

• склонность к незавершенному фагоцитозу;

• слабая реакция на бактериальные антигены;

2) адаптивный иммунный ответ:

а) клеточное звено:

• избыточный уровень супрессорных Т-клеток;

• низкая цитотоксическая активность CD8+-лимфоцитов и естественных киллеров (NK-клеток);

• сниженное число плазматических клеток при нормальном содержании В-лимфоцитов;

б) гуморальное звено:

• отсроченный синтез антител;

• циркуляция материнских иммуноглобулинов G (IgG) – до шести месяцев;

• недостаточность IgA-синтезирующих плазматических клеток.

Группу повышенного риска развития инфекций среди новорожденных составляют недоношенные дети [7].

Второй критический период (четыре – шесть месяцев жизни) характеризуется утратой полученных от матери антител. Способность к продукции собственных антител ограничивается слабым синтезом только IgM. Недостаточность местной защиты слизистых оболочек связана с более поздним накоплением секреторного IgA. В связи с этим чувствительность ребенка ко многим воздушно-капельным и кишечным инфекциям в данный  период очень высока.

Иммунитет у детей грудного возраста характеризуется:

• восстановлением уровня IgM;

• синтезом собственного IgG только к шести месяцам;

• повышенным соотношением CD4+/CD8+-лимфоцитов;

• относительной незрелостью Т-кле­ток;

• низкой способностью к формированию клеток памяти;

• относительным дефицитом IgA.

Иммунный ответ у новорожденных

Повышенное количество гранулоцитов в крови новорожденных в определенной степени компенсирует недостаточную активность их защитных функций. Хотя абсолютное количество моноцитов крови у новорожденных выше, чем у детей более старшего возраста, эти клетки крови также отличаются низкой защитной активностью. Низкое содержание основных компонентов системы комплемента в крови новорожденных становится причиной недостаточной вспомогательной активности сыворотки крови при фагоцитозе.

Таким образом, у новорожденных резко ослаблены основные механизмы неспецифической защиты организма от патогенных бактерий и вирусов. Именно этим объясняется высокая чувствительность новорожденных (особенно недоношенных и детей с задержкой внутриутробного развития) и детей первого года жизни к бактериальным и вирусным инфекциям.

Причины этиологической значимости вирусов в развитии патологии у детей

Согласно данным Роспотребнадзора, в 2014 г. ОРВИ переболело 20% населения Российской Федерации. Максимальные показатели заболеваемости были зарегистрированы в детской популяции. Надо заметить, что такая ситуация складывается на фоне увеличения охвата населения профилактическими прививками [8].

В связи с этим целесообразно выделить основные причины этиологической значимости вирусов в развитии патологии у детей [9]:

• особенности созревания иммунной системы ребенка (достигает уровня развития взрослого человека к 10–12 годам);

• высокая контагиозность вирусных инфекций;

• нестойкий иммунитет к ряду возбудителей;

• разнообразие вирусных сероваров;

• феномены антигенного шифта и дрейфа, характерные для ряда вирусов (вирусы гриппа А и В);

• подавляющее действие ряда вирусов на продукцию ИФН посредством блокирования ИФН-рецепторов.

Наиболее частыми возбудителями инфекций респираторного тракта (ОРВИ), протекающих с более или менее однотипными клиническими симптомами, прежде всего воспалением верхних дыхательных путей, являются вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальный (РС) вирус, рино-, адено-, коронавирусы, а также недавно открытые бока- и метапневмовирус человека. Сходными свойствами обладают вирусы гриппа [10, 11].

Основные возбудители ОРВИ у детей представлены в таблице.

Метапневмовирус человека – РНК-парамиксовирус, открытый в 2001 г., имеет две антигенные подгруппы, инфицирует только человека и вызывает зимой и весной вспышки, совпадающие по времени с активизацией PC-вируса. К пятилетнему возрасту практически все дети имеют антитела к вирусу. Метапневмовирус часто выявляется вместе с другими вирусами. Инкубационный период – три – пять дней. Основные клинические проявления: ринит, бронхиолит, круп. С учетом высокой частоты смешанной инфекции роль каждого вируса оценить трудно.

Выбор терапии у новорожденных и детей первого года жизни

Все перечисленные аргументы, а именно несостоятельность иммунной системы, выраженное разнообразие и изменчивость возбудителей, высокая восприимчивость к инфекционным заболеваниям, в том числе ограниченное количество применяемых лекарственных препаратов, требуют взвешенного подхода к выбору терапии у новорожденных и детей первого года жизни. Лекарственные средства, применяемые для лечения ОРВИ в этой популяции, должны обладать доказанной эффективностью и благоприятным профилем безопасности.

В рутинной практике, выбирая рациональную терапию ОРВИ у детей, врачи учитывают следующие критерии:

• ограниченный возрастной диапазон использования препаратов;

• незрелость иммунной защиты;

• невозможность своевременной этиологической диагностики;

• изменчивость и резистентность респираторных вирусов;

• большое число возбудителей ОРВИ при неспецифичности клинических проявлений.

Данные обстоятельства диктуют необходимость применения этиопатогенетически обоснованной неспецифической противовирусной и иммунной терапии.

Учитывая особенности реагирования иммунной системы в раннем детском возрасте и патогенез вирусных инфекций, можно определить основные принципы терапии ОРВИ:

• этиотропные препараты (элиминация возбудителя);

• патогенетические средства (дезинтоксикация, противовоспалительная терапия, повышение неспецифической защиты, купирование иммунодефицитного состояния, возникающего в результате течения респираторной инфекции, профилактика осложнений);

• симптоматические средства (улучшение самочувствия пациента).

При этом этиотропная терапия, направленная на прекращение репликации возбудителя и его элиминацию из организма, должна быть одним из ключевых звеньев проводимого лечения.

Наиболее изученной группой иммуномодулирующих препаратов, разрешенных к применению у детей с рождения, признаны ИФН с выраженным противовирусным действием [12–14].

В период новорожденности (0–28 дней) в сыворотке крови циркулирует значительное количество «раннего» ИФН. От ИФН, синтезируемых клетками взрослого организма, «ранние» ИФН отличаются физико-химическими и, что особенно важно, биологическими свойствами. Они более гидрофобны, имеют сниженные противовирусные, антипролиферативные и иммуномодулирующие свойства. Однако именно быстрые ИФН-альфа вносят основной вклад в противовирусную защиту организма.

«Поздние» ИФН-гамма, начинающие работать через несколько часов после инфицирования, характеризуются менее выраженным противовирусным эффектом. Они играют роль основного связующего звена между компонентами врожденного и адаптивного иммунного ответа. У новорожденных в становлении противоинфекционной защиты организма участвует только гамма-звено интерфероновой защиты, активность которого в ряде случаев значительно снижена, особенно у недоношенных детей [15].

Сказанное во многом определяет рекомендации для использования ИФН при ОРВИ у детей раннего возраста. Противовирусный эффект и иммуномодулирующее влияние на клеточное и гуморальное звено иммунитета ИФН-альфа с успехом используются российскими педиатрами в клинической практике свыше 40 лет. Именно в России был разработан и внедрен в 1967 г. человеческий лейкоцитарный ИФН. Многие годы зарубежные исследователи отрицали, что ректальные или пероральные ИФН могут оказывать системное воздействие на иммунную систему пациента. В то же время в нашей стране с успехом применяли ректальные препараты ИФН. Однако в последние годы японскими учеными были проведены работы, результаты которых подтвердили клиническую эффективность ректальных и пероральных препаратов ИФН [16, 17]. В свете этого дальнейшее изучение терапевтических эффектов ИФН при вирусных инфекциях и разработка новых схем применения в детской практике приобретают еще большую актуальность.

Современные препараты рекомбинантного ИФН, созданные методом генной инженерии, в отличие от первого лейкоцитарного ИФН позволяют получить более высокое содержание чистого действующего вещества в лекарственной форме, исключают возможность передачи гемотрансфузионных нескринируемых инфекций, обеспечивают точность дозирования для нивелирования дозозависимых нежелательных реакций.

Механизм действия интерферонов

ИФН оказывают универсальное прямое противовирусное действие – индуцируют синтез фермента, останавливающего транскрипцию и трансляцию, а следовательно, репликацию вируса. Кроме того, ИФН:

• усиливают фагоцитоз, повышают киллерный потенциал эффекторных клеток;

• стимулируют продукцию секреторного IgA;

• способствуют нормализации цитокинового баланса;

• препятствуют заражению здоровых клеток.

ИФН также обладают опосредованным антибактериальным эффектом за счет иммуномодуляции [18].

ИФН являются гуморальными факторами врожденного звена иммунитета. Быстрые ИФН 1-го типа, такие как ИФН-2-альфа, оказывают противовирусный эффект уже в первые часы после заражения. Их основная роль состоит в индукции синтеза белков, оказывающих прямое противовирусное действие на трех этапах: прикрепление вируса к мембранам клеток, синтез вирусных частиц и выход готовых вирионов из клетки [19] (рис. 1 и 2).

Кроме того, ИФН-2-альфа стимулирует активность эффекторных клеток, участвуя в запуске каскада адаптивного иммунитета и формировании долгосрочной иммунной защиты против герпес­вирусной инфекции [20].

Генферон лайт – новая суппозиторная форма со сниженным содержанием рекомбинантного человеческого ИФН-альфа-2b

Российской фармацевтической компанией БИОКАД была разработана новая суппозиторная форма со сниженным содержанием рекомбинантного человеческого ИФН-альфа-2b Генферон лайт. В отличие от других детских суппозиторных форм в состав Генферона лайт вместо аскорбиновой кислоты, способствующей развитию оксалурии, входит таурин. Масло какао, широко используемое в качестве основы для приготовления свечей, заменено тугоплавким жиром, не вызывающим местных аллергических реакций. Таурин – незаменимая аминокислота, образующаяся в ходе метаболизма цистеина [21]. Таурин играет существенную роль в иммунном ответе при инфекционном процессе: обладает иммунотропным действием, противовоспалительной, антиоксидантной активностью, повышает устойчивость клеток к неблагоприятным условиям очага воспаления, предотвращает их гибель [22]. Таурин также способен потенцировать специфическое действие ИФН, что в целом обеспечивает повышение эффективности комбинированного лекарственного препарата. Как самостоятельное вещество таурин многие годы используется в офтальмологии, эндокринологии и неонатологии как антиоксидант [23, 24]. Кроме того, таурин оказывает регулирующее влияние на центральную нервную систему, что позволяет применять его в неврологической практике в комплексной терапии судорожного синдрома и минимальной мозговой дисфункции [25, 26].

В состав одного суппозитория препарата Генферон лайт, применяемого у детей от ноля до семи лет, входят ИФН-альфа-2b 125 000 МЕ и таурин 5 мг.

В состав одного суппозитория препарата Генферон лайт, применяемого у детей старше семи лет, входят ИФН-альфа-2b 250 000 МЕ и таурин 5 мг.

Генферон лайт применяется у детей с первых дней жизни, разрешен к использованию во время беременности (с 13-й недели), не содержит масло какао и витамин С. Схема применения в острый период инфекции – по одной свече два раза в день с интервалом 12 часов ежедневно в течение пяти дней [27].

В 2014 г. было проведено многоцентровое открытое сравнительное рандомизированное проспективное клиническое исследование эффективности и безопасности препарата Генферон лайт в дозе 125 000 МЕ и другого суппозиторного препарата ИФН-альфа в дозе 150 000 МЕ с антиоксидантами в лечении гриппа и других ОРВИ у новорожденных и грудных детей. Помимо оценки безопасности и эффективности проводимой терапии целью исследования было сопоставление двух разных доз ИФН-альфа. В исследовании участвовали 102 ребенка от ноля до шести месяцев [2] со среднетяжелыми формами ОРВИ различной локализации (преимущественно ринит, фарингит, бронхит). Дети основной группы получали препарат Генферон лайт 125 000 МЕ по схеме один суппозиторий два раза в сутки в течение пяти дней. Дети группы сравнения – препарат ИФН-альфа с антиоксидантами в дозе 150 000 МЕ по одному суппозиторию два раза в сутки в течение пяти дней. В ходе исследования оценивали динамику клинических и лабораторных показателей, характеризовавших течение ОРВИ у детей.

Результаты исследования показали, что количество детей, достигших реконвалесценции к пятому-шестому дню наблюдения, в основной группе, где Генферон лайт применялся в сниженной дозе, было сопоставимо и не имело статистически значимых различий с группой сравнения – более 90% в каждой группе.

В целом эффективность двух препаратов ИФН в купировании клинических симптомов ОРВИ у новорожденных и детей грудного возраста была аналогичной, несмотря на то, что суммарная доза рекомбинантного ИФН-альфа-2b в группе Генферона лайт была ниже на 16,7% [2].

Ректальное введение суппозиториев препарата Генферон лайт не вызывало местных и общих патологических реакций.

Таким образом, данные клинического исследования показали, что Генферон лайт характеризуется хорошей переносимостью и безопасностью при применении у детей в возрасте от ноля до шести месяцев, страдающих ОРВИ, что обеспечивает возможность применения данного препарата в педиатрической практике у новорожденных и детей первого года жизни.

Заключение

Применение препарата рекомбинантного ИФН-альфа-2b Генферон лайт патогенетически обосновано на разных стадиях течения ОРВИ у детей. Использование препарата Генферон лайт позволяет подобрать оптимальную дозу ИФН в зависимости от возраста и веса ребенка и избежать лишней лекарственной нагрузки.

Включение в состав суппозитория таурина, обладающего антиоксидантным свойством, исключает необходимость дополнительного применения витамина C, потенцирует и пролонгирует эффект ИФН, а также оказывает регулирующее действие на центральную нервную систему, что особенно важно у новорожденных и детей раннего возраста.