RESOLUTE: наблюдательное исследование по изучению эффективности и безопасности терапии инсулином гларгин (Лантус®) в повседневной клинической практике у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не достигших целевого гликемического контроля на терапии инсулин
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
- English
Введение
Сахарный диабет (СД) 2 типа – хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией вследствие множественных патогенетических дефектов, основными из которых являются низкая чувствительность периферических тканей к инсулину и дисфункция бета-клеток [1]. В большинстве случаев терапию начинают с модификации образа жизни в сочетании с приемом пероральных сахароснижающих препаратов или агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида 1. Однако в связи с прогрессирующим снижением функции бета-клеток для достижения и поддержания индивидуального целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) пациентам с СД 2 типа требуется назначение инсулина. Несмотря на существование различных режимов начала инсулинотерапии, базальный режим, направленный в первую очередь на достижение нормогликемии натощак, наиболее оправдан с патогенетической [2] и клинической [3] точек зрения и в настоящее время является наиболее распространенным режимом начала инсулинотерапии [4]. В клинической практике применяются как уже ставший «классическим» НПХ (нейтральный протамин Хагедорна)-инсулин, так и аналоги инсулина длительного действия – инсулин гларгин и инсулин детемир.
Эффективность и безопасность аналогов инсулина длительного действия по сравнению с НПХ-инсулином была изучена в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях. Проведенные позднее метаанализы подтвердили, что инсулин гларгин и инсулин детемир при сопоставимой с НПХ-инсулином эффективности превосходят его по безопасности, значительно снижая частоту гипогликемий [5–7]. Гликемический контроль и частота любой гипогликемии статистически значимо не различаются при введении инсулина детемир один или два раза в сутки по сравнению с введением инсулина гларгин один раз в сутки [8]. Вместе с тем в недавно завершенном исследовании EFFICACY было показано, что при введении аналогов инсулина один раз в сутки инсулин гларгин по эффективности превосходит инсулин детемир [9]. Пациенты, которым был назначен инсулин гларгин, чаще испытывали гипогликемии, однако частота ночных гипогликемий была выше в группе, получавшей терапию инсулином детемир.
Жесткость протоколов рандомизированных клинических исследований создает ограничения для экстраполяции полученных таким образом результатов на повседневную клиническую практику. Наблюдательные исследования могут дать информацию как о применении препаратов и их влиянии на пациентов в «реальной жизни», так и о том, насколько результаты рандомизированных клинических исследований воспроизводимы в повседневной клинической практике [10, 11]. Недавно завершенные наблюдательные исследования показали, что перевод пациентов, не достигших целевого уровня HbA1c на терапии пероральными сахароснижающими препаратами и НПХ-инсулином, на терапию инсулином гларгин [12] или инсулином детемир [13] приводит к улучшению гликемического контроля.
Исследование RESOLUTE преследовало цель выяснить, существуют ли в условиях реальной клинической практики преимущества перевода пациентов, не достигших целевого уровня HbA1c на терапии пероральными сахароснижающими препаратами и инсулином детемир, на терапию инсулином гларгин.
Материалы и методы
Дизайн исследования
Многонациональное наблюдательное проспективное исследование длительностью шесть месяцев проводилось в 88 центрах пяти стран (Российская Федерация, Чешская Республика, Голландия, Польша, Аргентина) с июня 2010 г. по ноябрь 2011 г. В Российской Федерации в исследовании приняли участие 23 центра. Дизайн исследования не предполагал жесткого графика визитов. Первым визитом (визитом включения в исследование) считался день инициации терапии инсулином гларгин или любой день не позднее четырех недель от этого события. После этого врачей просили сообщать данные о пациентах через три и шесть месяцев от момента включения в исследование.
Критерии отбора врачей
В исследовании должны были принять участие активно практикующие (> 70% рабочего времени) диабетологи или самостоятельно проводящие инсулинотерапию врачи общей практики, имеющие опыт участия в клинических исследованиях. Во избежание систематической ошибки отбора врачи должны были включать в исследование последовательно всех пациентов, соответствующих критериям включения, в течение шести месяцев после открытия центра. Каждого врача просили включить в исследование не менее трех и не более 20 пациентов.
Критерии отбора пациентов
В исследовании могли принять участие мужчины и женщины, страдающие СД 2 типа, старше 18 лет, которые получали терапию инсулином детемир в базальном режиме в течение трех и более месяцев перед переводом на инсулин гларгин. Обязательным условием был уровень HbA1c в пределах ≥ 7,0% и < 10,0%. Врач должен был принять решение о необходимости перевода пациента с терапии инсулином детемир на терапию инсулином гларгин во время визита включения или не ранее чем за 4 недели до визита включения в исследование.
Критериями исключения были:
- получение по поводу СД 2 типа других инсулинов, отличных от инсулина детемир, до включения в исследование;
- необходимость назначения иного инсулина, нежели инсулин гларгин, на визите включения в исследование;
- беременность.
Исходные данные были получены ретроспективно из амбулаторных карт пациентов. В качестве исходного уровня HbA1c использовали последнее значение, полученное перед началом терапии инсулином гларгин. За исходный уровень глюкозы плазмы натощак было принято последнее значение, полученное при самоконтроле или лабораторном исследовании перед началом терапии инсулином гларгин.
Все центры получили одобрение этических комитетов для проведения исследования. Все пациенты подписали информированное согласие до начала сбора данных.
Первичные и вторичные конечные точки (параметры) исследования
В качестве первичной конечной точки было выбрано изменение уровня HbA1c через шесть месяцев после инициации терапии инсулином гларгин. Вторичные конечные точки включали в себя изменение уровня глюкозы плазмы натощак, дозы инсулина, массы тела, частоту гипогликемий и нежелательных явлений.
Под симптоматической гипогликемией понимали событие, сопровождавшееся типичными симптомами и подтвержденное измеренным уровнем глюкозы плазмы ≤ 3,9 ммоль/л. Под тяжелой симптоматической гипогликемией понимали событие, сопровождавшееся типичными симптомами и потребовавшее помощи другого лица для купирования этого состояния (пероральный прием углеводов, инъекция глюкагона или внутривенное введение раствора глюкозы), а также либо уровень глюкозы плазмы < 2,0 ммоль/л, либо купирование неврологической симптоматики после восстановления уровня гликемии вследствие перорального приема углеводов, инъекции глюкагона или внутривенного введения раствора глюкозы. Под ночной гипогликемией понимали событие, развившееся во время сна (после отхода ко сну и до пробуждения).
Статистический анализ
Обработка и анализ данных проводились при помощи программы SAS statistical software, версия 9.2 (SAS Institute, Inc., Кэри, Северная Каролина, США). Результаты представлены для всей когорты пациентов, а также отдельно для групп пациентов в зависимости от исходного количества инъекций инсулина детемир (один, два и более раз в сутки). Все данные представлены в виде показателей описательной статистики. Для сравнения групп в динамике использовался тест Уилкоксона (Вилкоксона) и тест Мак-Немара. Для значений уровней HbA1c и глюкозы плазмы натощак были рассчитаны двусторонние 95%-ные доверительные интервалы (ДИ). Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
Результаты
Характеристика врачей и пациентов
В Российской Федерации в исследовании приняли участие 23 врача-эндокринолога (21 женщина и двое мужчин) со средним возрастом 46 [41; 57] лет, практикующие в среднем в течение 17 [13; 30] лет и консультирующие в среднем 240 [160; 300] пациентов с СД 2 типа на инсулинотерапии в месяц.
В исследование были включены 232 пациента. Эффективность оценивалась по результатам лечения 197 пациентов. 35 пациентов были исключены по одной или нескольким причинам: не была начата терапия инсулином гларгин (n = 24), отсутствовал или не соответствовал критериям уровень HbA1c (n = 27), до включения в исследование пациенты получали прандиальные инсулины в сочетании с инсулином детемир (n = 21). Безопасность приема оценивалась у всех пациентов, получивших хотя бы одну инъекцию инсулина гларгин (n = 208).
Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 60,3 ± 9,3 года, медиана длительности СД – 8,0 [4,0; 11,0] лет, средняя масса тела – 84,2 ± 14,4 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 30,5 ± 5,1 кг/м2 (табл. 1). Большинство пациентов (n = 147; 74,6%) получали инсулин детемир два и более раз в сутки. Практически все пациенты до включения в исследование находились на терапии пероральными сахароснижающими препаратами (в большинстве случаев метформин и/или производные сульфонилмочевины) и оставались на этих же препаратах в течение исследования. Основными причинами перевода пациентов с инсулина детемир на инсулин гларгин были следующие: неудовлетворительный гликемический контроль (n = 193; 98,0%), большое количество инъекций (n = 102; 51,8%), набор массы тела (n = 61; 61,0%) и эпизоды гипогликемии (n = 30; 15,2%).
Анализ эффективности
После перевода пациентов на терапию инсулином гларгин средний уровень HbA1с снизился с 8,3 ± 0,7 до 7,6 ± 0,6% к третьему месяцу и до 6,9 ± 0,7% к шестому месяцу терапии (рис. 1). Таким образом, к шестому месяцу терапии отмечено статистически значимое снижение уровня HbA1с на 1,4% (95% ДИ: -1,5; -1,3). При этом в подгруппе пациентов, до включения в исследование получавших одну инъекцию инсулина детемир, снижение уровня HbA1с составило 1,1% (95% ДИ: -1,3; -0,8), а в подгруппе пациентов, до включения в исследование получавших ≥ 2 инъекций инсулина детемир, уровень HbA1с снизился на 1,5% (95% ДИ: -1,7; -1,4) (р < 0,001 для всех подгрупп).
С клинической точки зрения особое значение имеет не столько снижение уровня HbA1c само по себе, сколько достижение целевого значения этого показателя. В общей когорте доля пациентов с уровнем HbA1с < 7% через шесть месяцев составила 53,3%. Отметим: в группе пациентов, до включения в исследование получавших одну инъекцию инсулина детемир, доля таких пациентов через шесть месяцев составила 40,0%, а в группе с применением до включения в исследование ≥ 2 инъекций инсулина детемир – 57,8%.
После перевода пациентов на терапию инсулином гларгин средний уровень глюкозы плазмы натощак снизился с 8,6 ± 1,2 до 6,9 ± 1,0 ммоль/л к третьему месяцу и до 6,2 ± 0,9 ммоль/л к шестому месяцу терапии (рис. 2). Таким образом, к шестому месяцу терапии отмечено статистически значимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак на 2,5 ммоль/л (95% ДИ: -2,6; -2,3), при этом в подгруппе пациентов, до включения в исследование получавших одну инъекцию инсулина детемир в сутки, снижение уровня глюкозы плазмы натощак составило 1,8 ммоль/л (95% ДИ: -2,1; -1,6), а в подгруппе пациентов, до включения в исследование получавших ≥ 2 инъекций инсулина детемир, – 2,6 ммоль/л (95% ДИ: -2,9; -2,4) (р < 0,001 для всех подгрупп).
Улучшение гликемического контроля было достигнуто на дозах инсулина гларгин, сопоставимых с дозами инсулина детемир, которые пациенты получали до включения в исследование (табл. 2). Все пациенты вводили инсулин гларгин один раз в сутки, преимущественно перед сном (90%).
Анализ безопасности
После перевода пациентов на терапию инсулином гларгин в общей когорте пациентов отмечено незначительное снижение массы тела с 84,1 ± 14,4 до 83,9 ± 14,2 кг к третьему месяцу и до 83,6 ± 14,2 кг к шестому месяцу терапии (p = 0,0013 и р = 0,0004). Таким образом, в общей когорте пациентов к шестому месяцу терапии отмечено статистически значимое снижение массы тела на 0,4 кг (95% ДИ: -0,7; -0,2) (p = 0,0004). При этом у пациентов, до включения в исследование получавших одну инъекцию инсулина детемир, масса тела осталась на исходном уровне – -0,1 кг (95% ДИ: -0,5; +0,5) (p = 0,85), в то время как у пациентов, до включения в исследование получавших ≥ 2 инъекций инсулина детемир, отмечено статистически значимое снижение массы тела на 0,6 кг (95% ДИ: -0,8; -0,3) (р < 0,0001).
Количество пациентов, испытавших хотя бы одну симптоматическую или ночную гипогликемию на терапии инсулином детемир в течение четырех недель перед включением в исследование или на терапии инсулином гларгин в течение четырех недель перед завершением исследования, приведено на рисунке 3. Тяжелых гипогликемий отмечено не было.
В течение исследования не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления, которое могло быть расценено как связанное с применением инсулина гларгин. Во время проведения исследования также не было зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления, а также серьезного нежелательного явления, которое привело бы к отмене терапии инсулином гларгин.
Обсуждение результатов
Согласно рекомендациям по ведению пациентов с СД 2 типа при неэффективности комбинированной терапии базальным инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами следующим шагом, направленным на достижение и поддержание индивидуального целевого уровня HbA1c, является добавление прандиального инсулина.
Результаты шестимесячного многонационального наблюдательного исследования RESOLUTE показали, что у пациентов с СД 2 типа и неудовлетворительным гликемическим контролем на терапии пероральными сахароснижающими препаратами в сочетании с инсулином детемир замена инсулина детемир на инсулин гларгин привела к улучшению гликемического контроля без увеличения массы тела и с небольшим снижением частоты гипогликемий.
Сходные результаты были получены в голландском проспективном наблюдательном исследовании: улучшение гликемического контроля после перевода пациентов с терапии инсулином детемир на терапию инсулином гларгин сопровождалось повышением качества жизни, даже несмотря на незначительное увеличение ИМТ [14]. Результаты также сопоставимы с недавно опубликованными результатами рандомизированного клинического исследования EFFICAСY, в котором сравнивали инсулин гларгин и инсулин детемир при введении один раз в сутки [9]. Терапия инсулином гларгин привела к более выраженному снижению уровня HbA1c, чем терапия инсулином детемир. В этом исследовании большее количество пациентов достигли HbA1c ≤ 7% также на терапии инсулином гларгин. Общая частота симптоматической гипогликемии в исследовании EFFICAСY была выше в группе инсулина гларгин, вместе с тем в этой же группе пациенты реже испытывали ночную гипогликемию по сравнению с пациентами, получавшими терапию инсулином детемир. В нашем исследовании частота симптоматической и ночной гипогликемии на терапии инсулином гларгин была низкой. В то время как в исследовании EFFICAСY отмечено незначительное снижение массы тела на терапии инсулином детемир и незначительное увеличение на терапии инсулином гларгин, в исследовании RESOLUTE после перевода пациентов на терапию инсулином гларгин увеличения массы тела зарегистрировано не было. Это может быть обусловлено тем, что пациенты уже находились на терапии инсулином детемир, а также незначительным увеличением дозы инсулина гларгин в течение исследования.
Вместе с тем исследование RESOLUTE имеет ряд ограничений, как и все наблюдательные исследования [10]. В таких исследованиях всегда есть вероятность возникновения систематических ошибок, в том числе вызванных воздействием искажающих факторов, а также ограничения, обусловленные качеством и полнотой собранных данных. Однако, несмотря на все ограничения, наблюдательные программы могут дать важную информацию, дополняющую данные, полученные в рандомизированных клинических исследованиях [10, 11].
Заключение
В ежедневной клинической практике замена инсулина детемир на инсулин гларгин у пациентов с СД 2 типа и неудовлетворительным гликемическим контролем на терапии пероральными сахароснижающими препаратами в сочетании с инсулином детемир может привести к улучшению гликемического контроля без увеличения массы тела и с низкой частотой гипогликемий.