Роль ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа в лечении сахарного диабета 2 типа в клинической практике

Алгоритм индивидуализированного выбора целей терапии по HbA1c1, 2

Рис. 1. Средняя разница изменения НbА1с, %

Рис. 2. Средняя разница изменения массы тела, кг

Введение

Распространенность сахарного диабета (СД) ежегодно увеличивается. Эта тенденция характерна для всех стран, в том числе для России. Согласно данным федерального регистра СД, на конец декабря 2018 г. в Российской Федерации на диспансерном учете состояло 4 584 575 человек (3,1% населения), из них 4 238 503 – с сахарным диабетом 2 типа [1].

Однако более половины больных не знают о своем диагнозе. Так, в ходе всероссийского эпидемиологического исследования NATION было установлено, что 5,4% населения в возрасте от 20 до 79 лет страдают СД 2 типа, при этом 54% не знают о наличии заболевания. У 19,3% обследованных выявлены предиабет или высокий риск развития СД 2 типа [2].

Надлежащий контроль СД может предотвратить и замедлить прогрессирование осложнений [3, 4].

Медикаментозное лечение СД 2 типа должно влиять на основные механизмы нарушения углеводного обмена [5]. С учетом того что СД 2 типа – мультифакторное, постоянно прогрессирующее заболевание со сложным патогенезом, необходим комплекс мероприятий, направленных на нормализацию не только уровня глюкозы в плазме, но и других показателей, например липидного спектра, артериального давления, массы тела.

Особенностью современной диабетологии является персонализированный подход к лечению. В частности, при определении целей лечения должны учитываться возраст пациента, его функциональная зависимость, а также наличие атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) и риска развития тяжелой гипогликемии (таблица). Для большинства взрослых пациентов с СД целесообразным является уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) менее 7,0% [1].

Согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов, стратегия терапии зависит от того, насколько исходный уровень HbA1c пациента превышает индивидуальные целевые показатели. На старте медикаментозного лечения может применяться либо монотерапия, либо комбинированная терапия [1].

Лечение рекомендуют начинать с метформина (в качестве приоритетного препарата), при неэффективности или высокой гипергликемии – его комбинации с другими сахароснижающими препаратами [1].

В ряде клинических случаев, таких как риск гипогликемий, АССЗ, хроническая болезнь почек (ХБП), ожирение, определенные классы сахароснижающих препаратов или отдельные препараты имеют доказанные преимущества. Так, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью или с высоким риском ее развития в состав сахароснижающей терапии можно включать ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) [1]. Этот класс препаратов является приоритетным у лиц с АССЗ или высоким/очень высоким риском их развития. Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества и Европейской ассоциации по изучению диабета, представленным на Европейском конгрессе кардиологов в августе 2019 г., пациентам с впервые выявленным СД 2 типа, тем, кто уже имеет АССЗ и/или высокий/очень высокий риск развития данной патологии, в качестве препаратов первой линии следует назначать иНГЛТ-2 или агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (аГПП-1) [6]. Эксперты Российской ассоциации эндокринологов (2019 г.) [1] также предлагают при лечении СД 2 типа у пациентов с АССЗ или высоким или очень высоким риском развития ССЗ в качестве препаратов выбора использовать иНГЛТ-2 и аГПП-1 [1].

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа

Применение иНГЛТ-2 рекомендовано национальными и международными руководствами по терапии СД 2 типа [1, 7].

Ингибиторы НГЛТ-2 представляют собой достаточно новый класс сахароснижающих препаратов. Их действие направлено на подавление реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почек, что способствует увеличению экскреции глюкозы с мочой [8]. Индуцированная иНГЛТ-2 глюкозурия оказывает влияние не только на уровень HbA1c, но и на массу тела, артериальное давление [9, 10].

Необходимо отметить, что действие иНГЛТ-2 является инсулиннезависимым. Однако оно зависит от уровня глюкозы и становится минимальным при значениях менее 5 ммоль/л. Поэтому при использовании иНГЛТ-2 по сравнению с применением других сахароснижающих препаратов, действие которых зависит от степени инсулинорезистентности или секреции инсулина, риск гипогликемий уменьшается [11].

Ингибиторы НГЛТ-2 также способны улучшать функцию β-клеток и чувствительность мышечной ткани к инсулину [12], защищать органы-мишени.

В частности, кардио- и нефропротективные эффекты иНГЛТ-2 доказаны в исследованиях сердечно-сосудистой безопасности EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE.

Таким образом, иНГЛТ-2 позволяют расширить возможности персонализированного подхода к лечению пациентов с СД 2 типа.

В настоящее время в распоряжении российских врачей есть пять препаратов из класса иНГЛТ-2: дапаглифлозин (Форсига), ипраглифлозин (Суглат), канаглифлозин (Инвокана), эмпаглифлозин (Джардинс) и эртуглифлозин (Стиглатра).

Ипраглифлозин

Ипраглифлозин – новый препарат из класса иНГЛТ-2. Он был зарегистрирован в России в мае 2019 г. Его ингибирующая активность в отношении НГЛТ-2 в 860 раз выше, чем в отношении НГЛТ-1 [13].

Эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность ипраглифлозина как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами доказаны в ряде клинических исследований [14–19].

Согласно данным метаанализа клинических исследований, монотерапия ипраглифлозином в дозах 50 и 100 мг способствовала снижению уровня HbA1c на 1,20 и 1,48% соответственно [20].

Добавление ипраглифлозина в дозе 50 мг/сут к метформину приводило к снижению уровня HbA1c на 1,30%, к производным сульфонилмочевины – на 1,14% [15].

Как было отмечено ранее, иНГЛТ-2 способны значимо снижать массу тела. Известно, что это достигается преимущественно за счет жировой массы. Уменьшается не только подкожное, но и висцеральное жировое депо.

Ингибирование НГЛТ-2 приводит к потере 60–80 г/сут глюкозы с мочой, вследствие чего создается отрицательный энергетический баланс. Это обеспечивает потерю 240–320 ккал/сут [21, 22].

Результаты проведенных исследований подтвердили положительное влияние ипраглифлозина на массу тела. Так, при добавлении ипраглифлозина к метформину она снижалась в среднем на 2,33 кг (р < 0,001) [15].

Данные о долгосрочной эффективности и безопасности терапии ипраглифлозином были получены в многоцентровом исследовании в условиях реальной клинической практики STELLA-LONG TERM (2018 г.). В нем приняли участие более 11 000 пациентов, которым впервые был назначен ипраглифлозин. Средний возраст исследуемых составил 56,9 ± 12,2 года, средний уровень HbA1c – 8,11 ± 2,80%, показатель глюкозы плазмы натощак (ГПН) – 167,6 ± 59,8 мг/дл, индекс массы тела (ИМТ) – 29,14 ± 5,29 кг/м², расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) – 81,94 ± 21,75 мл/мин/1,73 м². Средняя продолжительность СД составила 7,96 ± 6,45 года, у 23,5% длительность заболевания была менее пяти лет. У подавляющего большинства (83,7%) участников исследования выявлены сопутствующие заболевания [23].

Через 24 недели на фоне терапии ипраглифлозином уровень HbA1c снизился на 0,80%. Достигнутое улучшение отмечалось на протяжении всего периода исследования. Через три года от начала программы HbA1c в среднем уменьшился на 0,71% от исходных значений.

Кроме того, отмечена тенденция к снижению массы тела. Положительный результат (-2,3 кг) также сохранялся в течение трех лет [23].

Систолическое артериальное давление уменьшилось на 3,7 мм рт. ст., диастолическое – на 2,1 мм рт. ст., уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) – на 2,4 мг/дл.

На фоне длительной терапии ипраглифлозином СКФ оставалась относительно стабильной. Небольшое ее снижение (-3,2% от исходного) отмечалось только после инициации терапии иНГЛТ-2. Через три года СКФ уменьшилась на 2,7% от исходного значения, что может свидетельствовать о способности ипраглифлозина сохранять функцию почек [23].

Особый интерес представляет объединенный анализ данных пяти клинических исследований о влиянии значений ИМТ на эффективность и безопасность ипраглифлозина у пациентов с СД 2 типа.

Снижение уровня HbA1c слабо коррелировало с изменением массы тела. Применение ипраглифлозина ассоциировалось с улучшением показателей артериального давления, триглицеридов, ХС-ЛПНП, уровня инсулина, адипонектина и лептина. Так, в группе ипраглифлозина по сравнению с группой плацебо значимое снижение уровня инсулина в сыворотке натощак наблюдалось практически у всех пациентов независимо от ИМТ (р < 0,05), за исключением больных с ИМТ ≥ 23 и < 25 кг/м². Снижение концентрации лептина также было более значительным в группах ипраглифлозина (р < 0,05), за исключением пациентов с ИМТ ≥ 28 кг/м². Уровень адипонектина значительно увеличился у всех пациентов, получавших ипраглифлозин (р < 0,001): как с ИМТ < 23 кг/м² (р < 0,05), так и с ИМТ ≥ 23 и < 25 кг/м² (р < 0,01).

Таким образом, было установлено, что ИМТ не влиял на безопасность и переносимость [24].

В ряде клинических исследований продемонстрирована возможность использования ипраглифлозина у пациентов с нарушенной функцией почек (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м²) [25] и лиц пожилого возраста (старше 75 лет) [26].

Эффективность и безопасность ипраглифлозина у больных СД 2 типа с нарушенной функцией почек оценивались в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании LANTERN с последующим открытым 28-недельным периодом наблюдения [25]. В исследование было включено 165 пациентов в возрасте от 20 до 74 лет. Длительность СД до начала исследования составляла 12 недель и более. Нарушение функции почек было легким и умеренным – расчетная СКФ ≥ 30 и < 90 мл/мин/1,73 м². Участники исследования не достигали целевой гликемии на фоне диетотерапии (в сочетании с физической активностью) или ее комбинации с одним из пероральных сахароснижающих препаратов (ингибитором α-глюкозидазы, производным сульфонилмочевины или пиоглитазоном). У пациентов с легким нарушением функции почек лечение ипраглифлозином способствовало более значимому снижению уровня HbA1c (-0,56%, p < 0,001), чем у пациентов с умеренным нарушением (-0,26%, разница с плацебо незначимая). В группе плацебо HbA1c уменьшился на 0,26 у лиц с легкой степенью нарушения функции почек и на 0,09% – с умеренной [25].

Ипраглифлозин способствовал снижению массы тела как при легком, так и умеренном нарушении функции почек.

Указанная терапия хорошо переносилась и имела приемлемый уровень безопасности.

Долгосрочная сердечно-сосудистая безопасность иНГЛТ-2 у пациентов с СД 2 типа подтверждена в исследованиях реальной клинической практики CVD-REAL и CVD-REAL 2. В исследовании CVD-REAL анализировали данные американского и европейских регистров больных СД [27], в исследовании CVD-REAL 2 – национальных регистров Японии, Сингапура, Южной Кореи, Израиля, Канады и Австралии [24]. В исследовании CVD-REAL 2 впервые проведена оценка безопасности не только зарегистрированных в США и Европе, но и других одобренных в 2015 г. глифлозинов, включая ипраглифлозин. В структуре принимаемых иНГЛТ-2 на долю дапаглифлозина приходилось 75%, эмпаглифлозина – 9%, ипраглифлозина – 8%, канаглифлозина – 4%, тофоглифлозина – 3%, лусеоглифлозина – 1%.

Применение иНГЛТ-2 по сравнению с использованием других сахароснижающих препаратов ассоциировалось с более низким риском смерти (относительный риск (ОР) 0,51 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 0,37–0,70; р < 0,001), сердечной недостаточности (ОР 0,64 (95% ДИ 0,50–0,82); р < 0,001), смерти или сердечной недостаточности (ОР 0,60 (95% ДИ 0,47–0,76); р < 0,001), инфаркта миокарда (ОР 0,81 (95% ДИ 0,74–0,88); р < 0,001) и инсульта (ОР 0,68 (95% ДИ 0,55–0,84); р < 0,001). Результаты были сопоставимы как в разных странах, так и в подгруппах исследуемых, включая пациентов с церебоваскулярными заболеваниями и без таковых [24].

Таким образом, в исследованиях CVD-REAL и CVD-REAL 2 была подтверждена способность иНГЛТ-2 снижать риск сердечно-сосудистых событий. Пациенты, получавшие их, имели преимущество в отношении снижения частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, общей смерти, инфаркта миокарда и инсульта [27, 28].

При объединенном анализе данных шести рандомизированных плацебоконтролируемых исследований установлено улучшение кардиометаболических факторов риска у пациентов с СД 2 типа, получавших ипраглифлозин в дозе 50 мг, по сравнению с принимавшими плацебо. У них исходно и до окончания лечения (12–24 недели) оценивались уровень HbA1c, масса тела, индекс инсулинорезистентности (HOMA-R) и функции β-клеток (HOMA-β), концентрация базального инсулина в сыворотке крови, показатели систолического артериального давления, липидного профиля, печеночных трансаминаз [29].

В группе ипраглифлозина все показатели, за исключением ХС-ЛПНП, значительно улучшились. Так, средняя разница в уровне HbA1c между пациентами, получавшими плацебо и ипраглифлозин, составила -1,04% (95% ДИ -1,133– -0,941%, р < 0,001). Улучшение показателей HbA1c, HOMA-R, HOMA-β, а также функции печени было более значительным в группах с высокими факторами риска, чем в группах с низкими факторами риска [29].

Метаанализ 13 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований с участием 2535 пациентов с СД также подтвердил эффективность и безопасность ипраглифлозина [8, 15, 30–33]. Преимущество ипраглифлозина в дозе 50 мг перед плацебо продемонстрировано в отношении НbА1с (стандартизированная средняя разница (ССР) 1,20% (95% ДИ -1,47– -0,93); p < 0,001) (рис. 1) [30].

Значимо снизился уровень ГПН (p < 0,001), инсулина сыворотки крови натощак (ССР 1,64 (95% ДИ -2,70− -0,59); p = 0,002) и масса тела (ССР 0,85 (95% ДИ -1,19− -0,51); p < 0,001) (рис. 2).

Зафиксировано также изменение НОМА-β. Так, расчетные величины общего эффекта свидетельствовали о превосходстве ипраглифлозина над плацебо (ССР 0,58 (95% ДИ 0,23–0,93); p = 0,001) [8].

Установлено, что комбинированная терапия ипраглифлозином в дозе 50 мг с метформином, инсулином в сочетании с ингибиторами дипептидилпептидазы 4 или без них, производными сульфонилмочевины и пиоглитазоном способствовала лучшему контролю гликемии и существенному снижению массы тела по сравнению с применением плацебо. Ипраглифлозин как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии обладал приемлемым профилем безопасности.

Побочные эффекты

Известно, что на фоне приема иНГЛТ2 возможно развитие урогенитальных инфекций, повышение риска развития кетоацидоза [28], переломов, ампутаций нижних конечностей, гангрены Фурнье и др.

Терапия ипраглифлозином ассоциировалась с редкими случаями развития генитальной инфекции [8, 23, 25]. Случаи возникновения кетоацидоза у больных, получавших ипраглифлозин, не зафиксированы, клинически значимое повышение уровня кетоновых тел в моче отмечалось очень редко – у 4,8% в группах ипраглифлозина и 1,1% – в группах плацебо [23]. Чтобы избежать данных осложнений, а также если есть опасение в сохранности инсулиносекреторной способности поджелудочной железы, при решении вопроса о назначении глифлозинов рекомендуется определять уровень С-пептида в крови [34].

Результаты клинических исследований фаз II, III и IV, ретроспективных анализов баз данных, а также постмаркетингового мониторинга безопасности, на основании которых (наряду с другими факторами) оценивалось влияние иНГЛТ-2 на риск переломов и ампутаций, свидетельствуют, что иНГЛТ-2 не отличались от плацебо, метформина, производных сульфонилмочевины, инкретинов. В частности, на фоне лечения ипраглифлозином риск переломов и ампутаций нижних конечностей не повышался [8, 20, 35].

Заключение

Данные клинических исследований подтверждают эффективность и безопасность ипраглифлозина как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии у пациентов с СД 2 типа.

Наряду с улучшением контроля гликемии ипраглифлозин клинически значимо улучшает липидный профиль крови, снижает массу тела и артериальное давление. Среди его преимуществ следует выделить возможность использования у пациентов с нарушенной функцией почек (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м²) и лиц пожилого возраста (старше 75 лет).

Применение ингибиторов НГЛТ-2, в том числе ипраглифлозина, может снизить риски развития, а также прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа [36].