Современное представление об адъювантной лекарственной терапии меланомы кожи высокого риска

Исследования препаратов в адъювантном режиме, используемых в настоящее время

Введение

Адъювантная лекарственная терапия направлена на снижение риска рецидива и прогрессирования заболевания, увеличение общей выживаемости (ОВ) при сохранении качества жизни, поскольку речь идет о потенциально хирургически излеченных пациентах. Вариантами лекарственной терапии у пациентов с наличием мутации в гене BRAF являются иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ) или комбинированная таргетная терапия iBRAF/iMEK. У пациентов без мутации в гене BRAF выбор более ограничен – использование ИКТИ или терапии интерфероном (по поводу которой споры и обсуждение потенциальной эффективности и переносимости идут уже долгие годы в профессиональном сообществе). Ежедневный выбор врача должен основываться на результатах имеющихся исследований, оценке рисков и пользы для каждого конкретного пациента.

Обсуждение

Назначение адъювантной лекарственной терапии требуется значительной доле пациентов с меланомой кожи, включая стадии IIB, IIC, III и IV при условии радикального хирургического лечения. Необходимость адъювантной терапии обусловлена отдаленными результатами и прогнозом: если у пациентов с IIA стадией пяти- и десятилетняя выживаемость составляет 94 и 88%, то начиная со стадии IIB эти показатели снижаются до 87 и 82% соответственно. Показатели выживаемости для пациентов с III стадией сильно различаются в зависимости от подстадии: если для IIIA стадии пяти- и десятилетняя выживаемость составляет относительно высокие значения 93 и 88%, сопоставимые с IIA стадией, то для IIID стадии эти значения резко снижаются до 32 и 24% соответственно [1]. Помимо этого, адъювантная терапия также проводится пациентам в случае рецидива или прогрессирования заболевания после радикального хирургического лечения.

С целью улучшения результатов лечения активно ведутся исследования в области неоадъювантной терапии. В настоящее время имеющиеся данные представлены результатами исследований I–II фаз. Несмотря на первые успехи такого подхода, требуются дальнейшее наблюдение и исследования III фазы, чтобы определить место неоадъювантной терапии в лечении пациентов с меланомой кожи. Зарубежные рекомендации, в частности NCCN, предлагают использовать нео­адъювантную терапию только в рамках клинических исследований [2]. Мы видим тенденцию – лекарственное лечение «переносится» на все более ранние и потенциально хирургически удалимые стадии, поскольку дальнейший прогноз и возможность улучшить результаты зависят от лекарственной терапии. Адъювантная терапия остается стандартом лечения пациентов с меланомой кожи стадий IIB–IV, хотя результаты исследования II фазы SWOG S1801 [3] нашли свое отображение в последней версии практических рекомендаций Российского общества клинических онкологов (RUSSCO) [4], которые предлагают пациентам с клинически выявленными резектабельными метастазами в регионарных лимфоузлах (стадии IIIB–IIID) проводить на первом этапе неоадъювантную терапию пембролизумабом.

Большая часть адъювантной терапии меланомы кожи высокого риска (IIB–IV стадии) представлена монотерапией анти-PD-1, за исключением вариантов комбинированной иммунотерапии в IV стадии и комбинированной таргетной терапии в III стадии у пациентов с мутацией в гене BRAF V600E/K (таблица).

Адъювантная терапия стадий IIB–IIC представлена иммунотерапией анти-PD-1, в первую очередь пембролизумабом. Данный подход основан на результатах исследования III фазы KEYNOTE-716, в котором 976 человек получили пембролизумаб против плацебо в соотношении 1:1 [5]. На медиане наблюдения 27 месяцев безрецидивная выживаемость (БРВ) была выше в группе пембролизумаба: двухлетняя БРВ составила 81% против 73% (отношение рисков (ОР) 0,64, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,50–0,84).

Первые результаты другого исследования III фазы CheckMate-76K были представлены относительно недавно – осенью 2022 г. [6]. В этом исследовании участвовали 790 человек, которые получили адъювантную терапию ниволумабом или плацебо в соотношении 1:1. На медиане наблюдения 16 месяцев однолетняя БРВ составила 89% в группе пембролизумаба против 79% в группе плацебо (ОР 0,42, 95% ДИ 0,30–0,59). На основании значимого различия в безрецидивной выживаемости год адъювантной терапии для стадий IIB–IIC также является допустимой опцией, включенной в рекомендации RUSSCO [4].

Говоря о стадии IIB–IIC, нельзя не упомянуть адъювантную терапию интерфероном, которая присутствует в рекомендациях RUSSCO и клинических рекомендациях, одобренных Научно-практическим советом Министерства здравоохранения РФ [4, 7]. Сейчас этот подход практически не применяется в связи с появлением более современных препаратов для этих стадий (пембролизумаба и ниволумаба) и их лучшими результатами в отношении снижения риска рецидива и прогрессирования. Тем не менее один из наиболее крупных метаанализов, объединивший 15 исследований, изучавших адъювантную терапию интерфероном, продемонстрировал небольшое, но значимое преимущество в отношении БРВ (2,5%) и ОВ (2,6%) на интервале десять лет по сравнению с плацебо [8]. Стоит отметить, что данных по ОВ в исследованиях KEYNOTE-716 и CheckMate-76K в настоящее время нет в связи с малым периодом наблюдения. Терапия интерфероном может быть применена при отсутствии доступа к иммунотерапии анти-PD-1 у пациентов именно с изъязвленными формами меланомы – T3bN0M0 и T4bN0M0, поскольку подгрупповой анализ не продемонстрировал преимущества такого подхода у пациентов без изъязвления первичной опухоли. С учетом побочных эффектов, связанных с терапией интерфероном, возможной опцией при отсутствии доступа к иммунотерапии анти-PD-1 также может быть тщательное динамическое наблюдение для пациентов со стадией IIB–IIC после радикального хирургического лечения.

Пембролизумаб и ниволумаб до их применения в адъювантной терапии меланомы кожи IIB–IIC стадии длительное время применялись в III и IV стадиях (ниволумаб – для IIIB–IV и пембролизумаб – для III). Пембролизумаб изучался в исследовании III фазы KEYNOTE-054 [9, 10]. В данное исследование были включены 1019 пациентов с III стадией, которые получали пембролизумаб или плацебо в течение года, в соотношении 1:1. Пембролизумаб достоверно улучшил трехлетнюю БРВ – 63,7% (95% ДИ 59,2–67,7) в группе пембролизумаба по сравнению с 44,1% (95% ДИ 39,6–48,4) в группе плацебо. В 2022 г. были опубликованы данные пятилетней БРВ, демонстрирующие преимущество назначения пембролизумаба: 55,4% в группе пембролизумаба по сравнению с 38,3% в группе плацебо (ОР 0,61, 95% ДИ 0,51–0,72) [11]. Результаты ОВ в настоящее время недоступны в рамках данного исследования, однако представляют интерес для медицинского сообщества, так как особенностью исследования была возможность перейти на пембролизумаб при прогрессировании. Это может позволить отчасти оценить влияние адъювантной иммунотерапии анти-PD-1 на общую выживаемость.

Другое исследование III фазы S1404, изучавшее адъювантную терапию пембролизумабом, также показало улучшение БРВ по сравнению с другими опциями лечения – высокими дозами интерферона и высокими дозами ипилимумаба (10 мг/кг) [12]. В исследование был включен 1301 пациент с меланомой кожи III и IV стадии после радикального хирургического лечения. На медиане наблюдения 47,5 месяца пембролизумаб значимо улучшил БРВ по сравнению с другими опциями лечения (ОР 0,77, 99,62% ДИ 0,59–0,99), но не улучшил ОВ (ОР 0,82, 96,3% ДИ 0,61–1,09). Отсутствие различий в ОВ может быть обусловлено эффективной терапией метастатической меланомы кожи: почти половина больных в группе интерферона и ипилимумаба после прогрессирования получили препараты анти-PD-1 в последующих линиях лечения.

Ниволумаб в адъювантной терапии был изучен в исследовании III фазы CheckMate-238, в которое были включены 906 пациентов со стадией IIIB–IV, получивших адъювантную терапию ниволумабом или ипилимумабом в течение года в соотношении 1:1 [13–15]. Ниволумаб достоверно улучшает пятилетнюю БРВ (50% против 39%, ОР 0,72, 95% ДИ 0,6–0,86), но не пятилетнюю ОВ (76% против 72%, ОР 0,86, 95% ДИ 0,66–1,12).

Отдельного внимания заслуживает одно из первых исследований III фазы, изучавших адъювантную терапию ипилимумабом в высоких дозах (10 мг/кг) по сравнению с плацебо у 951 пациента с меланомой кожи III стадии [16–18]. Отличием данного исследования от вышеописанных является то, что ипилимумаб достоверно увеличил не только БРВ, но и ОВ: на медиане наблюдения 6,9 года ипилимумаб по сравнению с плацебо улучшил БРВ (ОР 0,75, 95% ДИ 0,63–0,88; p < 0,001) и ОВ (ОР 0,73, 95% ДИ 0,60–0,89; p = 0,002), абсолютная разница в ОВ составила 8,7%. Данные результаты были достигнуты за счет высокой токсичности терапии: нежелательные явления 3–4-й степени были зарегистрированы более чем у половины пациентов, получивших ипилимумаб, в связи с чем данный дозовый режим не применяется в лечении меланомы кожи.

Другой дозовый режим ипилимумаба в адъювантной терапии изучался в исследовании III фазы E1609 [19]. В него были включены 1670 пациентов с IIIB–IV стадией, которые получили адъювантную терапию ипилимумабом 10 мг/кг, ипилимумабом 3 мг/кг или высокими дозами интерферона в соотношении 1:1:1. Отмечено значимое снижение токсичности лечения: нежелательные явления 3–5-й степеней были зарегистрированы у 37% пациентов, получивших ипилимумаб в дозе 3 мг/кг, у 58% пациентов, получивших ипилимумаб в дозе 10 мг/кг, и у 79% пациентов, получивших высокие дозы интерферона. На медиане наблюдения 57,4 месяца ипилимумаб в дозе 3 мг/кг по сравнению с высокими дозами интерферона улучшил БРВ (ОР 0,85, 99,4% ДИ 0,66–1,09; p = 0,065) и пятилетнюю ОВ (72% против 67%, ОР 0,78 95%, ДИ 0,61–0,99), однако при этом ипилимумаб в дозе 10 мг/кг по сравнению с высокими дозами интерферона не продемонстрировал преимуществ в отношении БРВ и ОВ. Подобные расхождения могут быть связаны с токсичностью терапии: 54% пациентов прекратили лечение ипилимумабом в дозе 10 мг/кг из-за развившихся нежелательных явлений, в то время как лечение интерферонами было прекращено только у 20% пациентов.

С учетом токсичности ипилимумаба и того факта, что результаты CheckMate-238 показали пре­имущество назначения ниволумаба в отношении БРВ, ипилимумаб более не является стандартной опцией адъювантной терапии. Тем не менее ипилимумаб в дозе 3 мг/кг можно рассматривать в отдельных случаях, например при необходимости повторного назначения адъювантной терапии после радикального хирургического лечения по поводу рецидива/прогрессирования в случае ранее проведенной неэффективной адъювантной терапии анти-PD-1.

Эффективность комбинированной иммунотерапии в лечении метастатической меланомы кожи привела к ее изучению в адъювантном режиме. Первым было представлено исследование II фазы IMMUNED, в котором 167 пациентов с IV стадией после радикального хирургического лечения получали адъювантную терапию в соотношении 1:1:1 (комбинированная иммунотерапия ипилимумабом с ниволумабом, иммунотерапия ниволумабом или плацебо) [20, 21]. Комбинированная иммунотерапия продемонстрировала достоверное преимущество по сравнению с плацебо. Четырехлетняя БРВ составила 64,2% (95% ДИ 49,2–75,9) в группе ипилимумаба с ниволумабом, 31,4% (95% ДИ 19,7–43,8) в группе ниволумаба и 15,0% (95% ДИ 6,7–26,6) в группе плацебо. Четырехлетняя ОВ составила 83,8% (95% ДИ 68,8–91,9) в группе ипилимумаба с ниволумабом, 72,6% (95% ДИ 57,4–83,2) в группе ниволумаба и 63,1% (95% ДИ 46,9–75,6) в группе плацебо. При этом ниволумаб по сравнению с плацебо продемонстрировал улучшение БРВ, но не ОВ, что, вероятно, обусловлено назначением в последующих линиях иммунотерапии анти-PD-1 у пациентов в группе плацебо после прогрессирования. Нежелательные явления 3–4-й степени были зарегистрированы у 71% пациентов в группе ипилимумаба с ниволумабом и у 27% пациентов в группе ниволумаба, что привело к прекращению терапии в 62 и 13% случаев соответственно. На основании этих данных комбинированная иммунотерапия в адъювантном режиме была внесена в рекомендации RUSSCO [4].

Результаты исследования III фазы CheckMate-915 были представлены позднее [22]. В исследование было включено 1833 пациента с меланомой кожи IIIB–IV стадии, которые получили адъювантную терапию ниволумабом или комбинированную иммунотерапию ипилимумабом с ниволумабом. Это исследование оказалось негативным: комбинированная иммунотерапия не улучшила БРВ по сравнению с монотерапией ниволумабом. Стоит отметить, что в данном исследовании применялся нестандартный режим комбинированной иммунотерапии с низкой дозой ипилимумаба, который мог повлиять на результаты: ниволумаб 240 мг каждые две недели с ипилимумабом 1 мг/кг каждые шесть недель, всего год терапии. Комбинированная иммунотерапия в адъювантном режиме может рассматриваться только для пациентов с IV стадией с учетом потенциального риска и пользы на основании результатов исследования IMMUNED.

Помимо различных вариантов иммунотерапии, адъювантная терапия меланомы кожи также представлена таргетной терапией для пациентов с мутацией в гене BRAF V600E/К.

Мутация в гене BRAF V600E/К встречается у 40–50% пациентов с меланомой кожи и определяет более неблагоприятное течение болезни. Косвенные данные по исторической выживаемости пациентов с III стадией можно получить из исследований KEYNOTE-054 и COMBI-AD, в которых терапия сравнивалась с плацебо [9–11, 23, 24]. В исследовании KEYNOTE-054 трехлетняя БРВ для пациентов без мутации в гене BRAF в группе плацебо составила 46,5%, в то время как для пациентов с мутацией в гене BRAF трехлетняя БРВ составила 37,1%. В исследовании COMBI-AD данные сопоставимы для пациентов с мутацией в гене BRAF, получивших плацебо, в отношении трехлетней БРВ – 40%.

В настоящее время доступны результаты двух исследований, изучавших таргетную терапию в адъювантном режиме: BRIM8 и COMBI-AD.

Исследование III фазы BRIM8 изучало эффективность вемурафениба по сравнению с плацебо в адъювантном режиме у пациентов со стадией IIC–III с мутацией в гене BRAF [25]. Всего было включено 498 пациентов. В исследовании не была достигнута первичная конечная точка, в связи с этим вемурафениб не был одобрен в лечении меланомы в адъювантном режиме. Хотя эффективность вемурафениба была нумерически выше в когорте 1 (для стадий IIC–IIIB: медиана ВБП не была достигнута в группе вемурафениба по сравнению с 36,9 месяца (21,4 – не достигнуто) в группе плацебо (ОР 0,54, 95% ДИ 0,37–0,78; p = 0,0010). В когорте 2 (стадия IIIC) значимых различий получено не было. Гипотеза исследования предполагала статистическую значимость в случае, если в двух когортах будут значимые различия, поэтому в связи с незначительными различиями в когорте 2 исследование было признано негативным. Монотерапия ингибиторами BRAF в лечении меланомы в настоящее время не проводится в связи с более высокой эффективностью и лучшей переносимостью комбинированной таргетной терапии BRAF/MEK-ингибиторами. Исследование III фазы COLUMBUS-AD для оценки эффективности и безопасности комбинированной таргетной терапии энкорафенибом и биниметинибом при IIB–IIC стадии меланомы с мутацией в гене BRAF проводится в настоящее время, результатов пока нет (NCT05270044).

В исследование III фазы COMBI-AD было включено 870 пациентов на III стадии с мутацией в гене BRAF V600E/K, которые получили адъювантную терапию дабрафенибом с траметинибом в течение года или плацебо, в соотношении 1:1 [23, 24]. Результаты исследования демонстрируют выигрыш от назначения таргетной терапии: пятилетняя БРВ составила 52% в группе дабрафениба с тарметиннибом против 36% в группе плацебо (ОР 0,51, 95% ДИ 0,42–0,61). Также были представлены данные трехлетней ОВ, которые продемонстрировали нумерическое, но не значимое увеличение ОВ в группе таргетной терапии: 86% против 77% (ОР 0,59, 95% ДИ 0,42–0,79; p = 0,0006 при заданной границе p = 0,000019). Повторный анализ ОВ не проводился в связи с недостаточным количеством наступивших событий для анализа. Нежелательные явления 3–4-й степени были зарегистрированы у 41% пациентов.

Выбор адъювантной иммунотерапии или таргетной терапии для пациентов с мутацией в гене BRAF в III стадии точно не определен. При непрямом сравнении результатов исследований KEYNOTE-054, CheckMate-238 и COMBI-AD данные в целом сопоставимы. Данные по общей выживаемости доступны в двух исследованиях (CheckMate-238 и COMBI-AD). Рандомизированных клинических исследований, сравнивающих опции двух видов лечения у пациентов с мутацией в гене BRAF, нет. Выбор терапии основан на предпочтениях и знаниях врача и пациента, а также на противопоказаниях у пациента к тому или иному виду лечения.

Однако на конференции ASCO 2022 г. был представлен анализ пациентов реальной клинической практики из 13 центров Германии с меланомой кожи III стадии с мутацией в гене BRAF. Включено 288 пациентов, из которых 131 получал иммунотерапию анти-PD-1, 114 – комбинированную таргетную терапию и 43 не получали лечения, оставаясь под тщательным динамическим наблюдением. ВБП в течение 24 месяцев составила 66% по сравнению с 48 и 45% между группами соответственно. Медиана ВБП составила в группе ИКТИ 20,6 месяца (95% ДИ 11,3 – не достигнуто), а в группе комбинированной таргетной терапии не достигнута (95% ДИ 26,8 – не достигнуто) [26].

Требуются дальнейшие исследования и поиск биомаркеров для пациентов с мутацией в гене BRAF, чтобы более точно определить подгруппу пациентов, которая в большей степени выиграет от назначения таргетной или иммунотерапии.

Заключение

Современная адъювантная лекарственная терапия основана на результатах крупных рандомизированных исследований, преимущественно III фазы, и некоторым образом отличается в зависимости от стадии болезни (IIB–C vs III vs IV). Очевидно, что сегодня подавляющему большинству пациентов необходимо назначать современную адъювантную лекарственную терапию, которая позволяет значимо снизить риск рецидива и прогрессирования болезни и отчасти (в контексте комбинированной таргетной терапии при BRAF-мутации) повлиять на общую продолжительность жизни пациентов.