Тройная комбинация в лечении пациента с метастатической меланомой кожи с мутацией BRAF V600

Введение

Меланома кожи является одной из наиболее агрессивных форм злокачественных опухолей кожи и одной из ведущих причин смерти от онкологических заболеваний из-за способности к метастазированию. Ежегодно около 232 100 (1,7%) случаев впервые выявленных злокачественных новообразований (исключая немеланомный рак кожи) и около 55 500 (0,7% всех случаев смерти от злокачественных новообразований) случаев смерти от злокачественных ново­образований приходятся на меланому кожи [1]. В отличие от других солидных опухолей меланома в основном встречается у лиц молодого и среднего возраста (средний возраст на момент постановки диагноза 57 лет). Заболеваемость линейно увеличивается в возрасте от 25 лет до 50 лет, затем снижается, особенно среди лиц женского пола. Примерно в 10% случаев меланома диагностируется на распространенной стадии (нерезектабельный или метастатический процесс), причем у трети пациентов на момент постановки диагноза метастатической болезни поражены внутренние органы и головной мозг, что сопровождается худшим прогнозом течения заболевания и меньшей вероятностью ответа на лечение [2].

За последнее десятилетие благодаря внедрению ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (нацеленных на PD-1/PD-L1 и CTLA-4), низкомолекулярных ингибиторов BRAF и MEK для подгруппы пациентов с мутациями BRAF V600 возможности лекарственной терапии значительно расширились. Однако, несмотря на ощутимый прогресс в лечении пациентов с распространенными формами заболевания, для ряда пациентов с метастатической меланомой прогноз остается неблагоприятным.

В настоящее время стандартом лечения первой линии нерезектабельной местно-распространенной/метастатической меланомы являются анти-PD-1-моноклональные антитела в монотерапии (ниволумаб, пембролизумаб, пролголимаб), комбинированная иммунотерапия (анти-PD-1-препараты (ниволумаб) в сочетании с ингибитором CTLA-4 (ипилимумаб)). В случае BRAF-мутированной меланомы дополнительным вариантом первой линии терапии является использование ингибиторов BRAF и MEK. Двойная блокада BRAF/MEK превосходит монотерапию BRAF-ингибиторами по частоте объективных ответов (ЧОО), выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ). Монотерапию ингибитором BRAF следует использовать только в случае абсолютных противопоказаний для применения MEK-ингибиторов [3].

Но как быть с пациентами, у которых заболевание прогрессирует на всех последовательных линиях современной терапии?

Таргетная терапия BRAF- и MEK-ингибиторами индуцирует высокую начальную ЧОО у пациентов с BRAF-мутированной меланомой, со средней продолжительностью ответа около года. Иммунотерапия антителами к рецепторам программируемой клеточной гибели дает более низкие показатели ЧОО, но с большей длительностью ответа. Доклинические данные показывают, что сочетание ингибиторов BRAF и MEK с ингибиторами иммунных контрольных точек позволяет обойти ограничения каждого класса препаратов, достичь более высоких показателей ответа и улучшить долгосрочный контроль заболевания [4] .

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы II KEYNOTE-022 сравнивали эффективность тройной комбинации пембролизумаба, дабрафениба и траметиниба и эффективность двойной комбинации плацебо с дабрафенибом и траметинибом. В исследование было включено 120 пациентов с метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E/K, ранее не получавших лечения. Первичной конечной точкой была оценка ВБП. Вторичными конечными точками являлись ЧОО, длительность объективного ответа и ОВ.

За 36,6 месяца наблюдения медиана ВБП составила 16,9 месяца (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 11,3–27,9) в группе тройной терапии и 10,7 месяца (95% ДИ 7,2–16,8) – при двойной терапии (отношение рисков (ОР) 0,53; 95% ДИ 0,34–0,83). При тройной и двойной комбинациях терапии ВБП через 24 месяца составила 41,0% (95% ДИ 27,4–54,2) и 16,3% (95% ДИ 8,1–27,1) соответственно, медиана длительности объективного ответа – 25,1 месяца (95% ДИ 14,1 – не достигнут) и 12,1 месяца (95% ДИ 6,0–15,7) соответственно. Медиана ОВ в группе триплета не была достигнута. В группе дуплета она составила 26,3 месяца (ОР 0,64; 95% ДИ 0,38–1,06). В группах триплета и дуплета ОВ через 24 месяца составила 63,0% (95% ДИ 49,4–73,9) и 51,7% (95% ДИ 38,4–63,4) соответственно. Побочные эффекты 3–4-й степени, связанные с лечением, отмечались у 35 (58%) пациентов (в том числе один летальный исход) исследуемой группы и 15 (25%) пациентов контрольной группы [5].

В указанном исследовании комбинация пембролизумаба, дабрафениба и траметиниба существенно улучшила ВБП, длительность объективного ответа и ОВ у пациентов с BRAF-мутированной метастатической меланомой по сравнению с комбинированной таргетной терапией и увеличила процент нежелательных явлений. Однако выигрыш от использования тройной комбинации не достиг статистической значимости в соответствии с гипотезой исследования, хотя нумерически медиана ВБП была выше в группе тройной комбинации.

Еще одним исследованием эффективности тройной комбинации было исследование COMBI-i – фаза III. В исследовании сравнивали терапию спартализумабом в комбинации с дабрафенибом и траметинибом (С + Д + Т) с плацебо плюс дабрафениб и траметиниб (плацебо + Д + Т) у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600. Первичной конечной точкой в исследовании была ВБП, ключевой вторичной конечной точкой – ОВ.

За время наблюдения медиана ВБП составила 16,2 месяца (95% ДИ 12,7–23,9) в группе С + Д + Т и 12,0 месяца (95% ДИ 10,2–15,4) – в группе плацебо + Д + Т (ОР 0,82; 95% ДИ 0,66–1,03; p = 0,042 (односторонний; незначимый)). ЧОО составила 69% (183 из 267 пациентов) против 64% (170 из 265 пациентов) соответственно. Побочные эффекты, связанные с лечением, отмечались у 55% (146 из 267) пациентов в группе С + Д + Т и 33% (88 из 264) – в группе плацебо + Д + Т. Как и исследование KEYNOTE-022, данное исследование не достигло своей первичной конечной точки. Дальнейшее исследование может выявить субпопуляции пациентов, которые будут иметь выигрыш от назначения данной комбинации препаратов, однако спартализумаб пока не зарегистрирован [6].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контро­лируемом исследовании фазы III IMspire150 сравнивали эффективность тройной комбинации атезолизумаба, вемурафениба и кобиметиниба с эффективностью двойной комбинации таргетными препаратами. В исследование было включено 514 пациентов с нерезектабельной местно-распространенной/метастатической меланомой с мутацией BRAF. Первичной конечной точкой служила ВБП. Это исследование (NCT02908672) продолжается в настоящее время, но набор пациентов завершен.

При медиане наблюдения 18,9 месяца ВБП на фоне применения тройной комбинации атезолизумаба, вемурафениба и кобиметиниба значительно превысила таковую при использовании двойной комбинации вемурафениба и кобиметиниба (15,1 против 10,6 месяца; ОР 0,78; 95% ДИ 0,63–0,97; p = 0,025). Общий процент нежелательных явлений, связанных с лечением, в обеих группах превысил 30%, наблюдались повышение уровня креатинфосфокиназы (51,3 против 44,8%), диарея (42,2 против 46,6%), сыпь (40,9%, обе группы), артралгия (39,1 против 28,1%), пирексия (38,7 против 26,0%), повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) (33,9 против 22,8%) и липазы (32,2 против 27,4%). 13% пациентов группы атезолизумаба и 16% контрольной группы завершили лечение из-за побочных эффектов.

Таким образом, добавление атезолизумаба к таргетной терапии вемурафенибом и кобиметинибом было переносимым и значительно увеличивало ВБП у пациентов с метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 [7].

Клинический случай

Пациентка Т., 61 год, длительно отмечала наличие пигментного образования на коже грудной стенки слева. В 2019 г. пациентка обратилась в клинику по поводу кровоточивости новообразования. В июле 2019 г. было выполнено хирургическое лечение в объеме иссечения новообразования грудной стенки слева.

Данные гистологического исследования: узловая меланома с инвазией ретикулярного слоя дермы, без изъязвления, с умеренно выраженной лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией. Уровень инвазии по Кларку IV. Толщина опухоли по Бреслоу 10,0 мм. В ходе молекулярно-генетического исследования выявлена мутация гена BRAF V600E.

Пациентке был установлен первоначальный диагноз: меланома кожи грудной стенки слева pT4aN0M0, стадия IIC, мутация BRAF V600E.

После оперативного лечения пациентка находилась на динамическом наблюдении в течение 11 месяцев.

В августе 2020 г. пациентка самостоятельно отметила появление образования в левой подмышечной области. При дообследовании, по данным позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой (¹⁸F-ФДГ), в ноябре 2020 г. в левой аксиллярной области определена малочисленная группа лимфатических узлов до 3 см с высокой метаболической активностью, в корнях легких симметрично – не­многочисленные лимфоузлы до 7 мм неопределенного генеза.

По месту жительства в декабре 2020 г. пациентке было выполнено оперативное лечение в объеме подмышечно-подлопаточной лимфаденэктомии слева с пластикой. Рекомендована адъювантная терапия по схеме: вемурафениб 960 мг/сут ежедневно непрерывно + кобиметиниб 60 мг один раз в день, прием 1–21-й дни, семь дней перерыв, в течение года, плановое обследование один раз в три месяца. Необходимо отметить, что данный комбинированный режим таргетной терапии не зарегистрирован для адъювантного применения.

С декабря 2020 г. пациентка начала прием комбинированной таргетной терапии.

При первом контрольном обследовании, по данным ПЭТ/КТ (апрель 2021 г.), отмечалось появление конгломератов лимфоузлов в воротах печени до 2,5 см, выявлен канцероматоз брюшины, что свидетельствовало о прогрессировании заболевания на фоне приема таргетных препаратов, продолжительность приема которых до прогрессирования составляла 3,5 месяца.

С учетом прогрессирования заболевания пациентке назначили комбинированную иммунотерапию – ипилимумаб 3 мг/кг и ниволумаб 1 мг/кг, один раз в 21 день.

29 апреля 2021 г. было выполнено первое введение комбинированной иммунотерапии ипилимумабом и ниволумабом.

В течение первых двух недель после введения препаратов у пациентки появились жалобы на выраженную слабость, тошноту, потемнение мочи. Из-за подозрения на развитие иммуноопосредованного гепатита и холестатического синдрома пациентка была экстренно госпитализирована в стационар. Анализ крови (июнь 2021 г.): АЛТ – 262,9 ЕД/л (норма лаборатории – 7–35; 7,5 нормы – GRADE 3 по CTCAE 5.0), аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 288 ЕД/л (норма лаборатории – 8–40; 7,2 нормы – GRADE 3 по CTCAE 5.0), общий билирубин – 100,9 мкмоль/л (норма лаборатории – 3,40–17,0; 5,9 нормы – GRADE 3 по CTCAE 5.0), щелочная фосфатаза (ЩФ) – 1490 ЕД/л (норма лаборатории – 34–114; 13 норм – GRADE 3 по CTCAE 5.0), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) – 1740 ЕД/л (норма лаборатории – 9–52; 33 нормы – GRADE 4 по CTCAE 5.0). В условиях стационара проводилась консервативная терапия преднизолоном 40 мг перорально, адеметионином 400 мг внутривенно капельно, метронидазолом 100 мл внутривенно капельно. После выписки пациентка амбулаторно продолжала прием преднизолона с постепенной редукцией дозы.

С мая по сентябрь 2021 г. пациентка не получала специфического лечения с учетом длительного восстановления после развития нежелательного явления. Комбинированная иммунотерапия была полностью отменена.

При контрольном обследовании, по данным ПЭТ/КТ, в сентябре 2021 г. выявлено дальнейшее прогрессирование заболевания в виде появления очагов в печени и костях скелета (литическая деструкция) (рисунок, А–Г).

С учетом тяжести состояния пациентке по месту жительства рекомендовали паллиативное лечение.

В октябре 2021 г. пациентка обратилась в Национальный медицинский исследовательский центр (НМИЦ) онкологии им. Н.Н. Блохина для получения второго врачебного мнения. На момент обращения функциональный статус пациентки расценивался как ECOG-3, она использовала опиоидные анальгетики (трамадол, промедол) с незначительным эффектом, нуждалась в помощи.

В рамках научной тематики отделения онкодерматологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина было начато комбинированное лечение по схеме: пролголимаб (1 мг/кг внутривенно один раз в 14 недель), дабрафениб 300 мг/сут + траметиниб 2 мг/сут.

На протяжении всего периода лечения в анализах крови сохранялись повышенные показатели АЛТ, АСТ в пределах 2-й степени, повышение уровней ЩФ, ГГТП расценивалось как проявление основного заболевания.

Через месяц от начала терапии (два введения пролголимаба на фоне терапии дабрафенибом и траметинибом) пациентка отметила улучшение общего состояния, значимое уменьшение болевого синдрома (отказ от приема опиоидных анальгетиков).

С октября 2021 г. проведено шесть курсов иммунотерапии пролголимабом на фоне таргетной терапии.

Данные контрольной ПЭТ/КТ в феврале 2022 г.: частичный ответ в виде уменьшения количества, размеров и метаболической активности всех ранее выявленных очагов опухолевой активности (рисунок, Д и Е).

Данных о прогрессировании заболевания не получено, в связи с чем лечение было продолжено по прежней схеме.

С учетом поражения костей скелета литического характера с марта 2022 г. была начата терапия остеомодифицирующими агентами.

19 марта 2022 г. (спустя пять месяцев от начала тройной терапии) пациентка отметила появление боли, ломоты в суставах верхних и нижних конечностей, купируемых приемом ибупрофена. Подобные жалобы расценивались как развитие нежелательных явлений на фоне тройной комбинации, в связи с чем с 25 марта 2022 г. прием таргетных препаратов был отменен и далее продолжен в редуцированных дозах (дабрафениб 250 мг/сут + траметиниб 2 мг/сут), после чего указанная симптоматика разрешилась.

Пациентке суммарно на момент подготовки статьи проведено 11 курсов иммунотерапии пролголимабом на фоне продолжающейся таргетной терапии дабрафенибом и траметинибом.

Заключение

Роль тройных комбинаций в лечении пациентов с не­операбельной и/или метастатической меланомой кожи с мутацией BRAF в настоящее время активно изучается и обсуждается. Вопрос, какой же пациент с неоперабельной и/или метастатической меланомой кожи с мутацией BRAF получит наибольшую пользу от назначения тройной комбинации, остается открытым. Представленное клиническое наблюдение свидетельствует об успешном применении тройной комбинации (иммунотерапии с таргетной терапией) у пациентки с ранее зарегистрированным прогрессированием болезни на фоне всех видов стандартной терапии. Данный случай демонстрирует возможность повторного использования BRAFi и MEKi у пациентов, уже получавших в анамнезе таргетную терапию и завершивших лечение таргетными препаратами из-за прогрессирования заболевания. Кроме того, остается открытым вопрос о возможности применения иммунотерапии анти-PD-1 у пациентов с ранее зарегистрированной токсичностью 3–4-й степени на фоне комбинированной (анти-PD-1 + анти-CTLA-4) иммунотерапии.

Исходя из опубликованных на сегодняшний день данных литературы, выбор целесообразно делать в пользу комбинации таргетных препаратов, которая ранее не использовалась, в случае их повторного назначения после прогрессирования. Поэтому в данном случае мы отдали предпочтение комбинации дабрафениба и траметиниба. Добавление иммунотерапии анти-PD-1 (пролголимаб) к таргетной терапии не привело к рецидиву тяжелого гепатита, который ранее был зарегистрирован на фоне комбинированной иммунотерапии и не позволил провести запланированную терапию в полном объеме. В данном клиническом случае использование тройной комбинации (пролголимаб + дабрафениб + траметиниб) позволило достичь объективного ответа на лечение, увеличить ВБП при удовлетворительной переносимости. В настоящее время пациентка продолжает лечение.