Возможности снижения перинатального и акушерского риска у женщин с тромбофилиями

Вопросы подготовки к беременности и ее ведения сегодня рассматриваются в контексте максимального снижения перинатального и акушерского риска. Перинатальный риск трактуется как вероятность смерти или болезни новорожденного в перинатальном периоде, акушерский риск – как вероятность негативных последствий для жизни и здоровья новорожденного и матери при беременности, в родах и послеродовом периоде [1]. Стратегия снижения перинатального и акушерского риска подразумевает не только ликвидацию неблагоприятных факторов, но и предупреждение их воздействия.

В основе важнейших осложнений беременности, таких как синдром привычной потери беременности, синдром задержки роста плода, преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, лежат фетоплацентарная недостаточность и нарушение маточно-плацентарного и/или плодового кровотока. Концепция, предполагающая, что тромбофилические состояния имеют особое значение в патогенезе этих гестационных осложнений, позволила обосновать подходы к их эффективной профилактике [2–5]. Следует подчеркнуть, что превентивные мероприятия необходимо проводить начиная с прегравидарного этапа и ранних сроков гестации. Это связано с тем, что патогенетические эффекты генетической или приобретенной тромбофилии (антифосфолипидный синдром – АФС) начинают реализовываться еще до клинического подтверждения беременности с момента имплантации, инвазии трофобласта и в дальнейшем плацентации [2–5].

Во время имплантации прогестерон индуцирует децидуализацию подготовленных эстрадиолом стромальных клеток эндометрия, которая предотвращает вероятность капиллярного кровотечения при инвазии цитотрофобласта [6]. Одновременно активируются факторы гемостаза и ингибируется фибринолиз, что при повышенной склонности к тромбообразованию может вызвать локальный тромбоз в месте имплантации и нарушить инвазию материнских сосудов в синцитиотрофобласт. В этих условиях крайне важны адекватная функция сосудов, обеспечивающая их дилатацию, антиагрегантный эффект и нормальная вязкость крови. Это состояние поддерживается рядом факторов, в том числе простациклином и оксидом азота, продуцируемыми сосудами эндометрия и впоследствии формирующейся и сформировавшейся плаценты [7].

Простациклин (простагландин I₂) – высокоактивный метаболит арахидоновой кислоты, вместе с простагландинами и тромбоксанами относится к классу простаноидов. Простациклин синтезируется преимущественно в эндотелии кровеносных сосудов, где действует как антагонист тромбоксана А₂, вызывая вазодилатацию, усиливая антикоагулянтный эффект гепарина, а также выступает как антиагрегант, активирующий аденилатциклазу и повышающий уровень циклического аденозинмонофосфата в тромбоцитах.

Оксид азота, также вырабатываемый эндотелием сосудов, – важный регулятор сосудистого тонуса, кровотока, тканевой перфузии [8]. В эксперименте дефицит синтазы оксида азота повышает системное артериальное давление и увеличивает размеры инфарктов миокарда и головного мозга вследствие ишемического повреждения.

При нормально протекающей беременности оксид азота и простациклин обеспечивают оптимальную функцию эндотелия, тонус сосудов, предупреждают тромбообразование в условиях повышенной активности коагуляционного звена на протяжении всего процесса гестации, регулируют системное артериальное давление, кровоток в плаценте, способствуя тем самым достаточному кровоснабжению плода и поступлению к нему питательных веществ – глюкозы, аминокислот, липидов, витаминов и минералов, а также кислорода [9].

Возникновение дефицита кровообращения по разным причинам (от первичной избыточной коагуляционной и/или тромботической активности и/или нарушения функции сосудистой стенки до вторичных расстройств, связанных с инфекцией, аутоиммунным воспалением и др.) последовательно ведет к нарушению инвазии трофобласта, отслойке хориона и фетоплацентарной недостаточности. Клинически это выражается в бесплодии, привычном невынашивании беременности, поздних гестационных осложнениях и ассоциируется с нарушением развития эмбриона/плода и повышением риска неблагоприятных перинатальных исходов. Реализация микроциркуляторных осложнений идет разными путями в зависимости от характера базового патологического процесса. Ряд заболеваний в числе прочего связан с повышенной активностью тромбоцитарного звена гемостаза и сосудистой дисфункцией.

Наиболее типичный представитель такого комплексного патогенеза осложнений гестации – АФС. Это аутоиммунное тромбофилическое состояние, при котором в крови присутствуют антитела, распознающие и атакующие фосфолипид-связанные протеины (быстрее, чем сами фосфолипиды). В основе патогенеза АФС – образование в организме аутоантител, взаимодействующих с антигеном на поверхности клеточных мембран, что во время беременности может стать причиной тромбозов, инфарктов плаценты, отслойки плаценты, плацентарной недостаточности и ранней преэклампсии.

Распространенность АФС в популяции оценивается в 5–14%, причем у женщин он встречается в семь – девять раз чаще, чем у мужчин, что, вероятно, объясняется большей предрасположенностью женского пола к системным заболеваниям соединительной ткани. Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности распространенность АФС составляет 27–42% [10]. Без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдается у 85–90% женщин, имеющих антитела к фосфолипидам.

АФС представляет собой симптомокомплекс, сочетающий определенные клинические признаки и лабораторные данные: антифосфолипидные антитела в сочетании с артериальными и/или венозными тромбозами, синдромом потери беременности, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами. Лабораторная диагностика проводится при подозрении на АФС по данным личного анамнеза и включает несколько популяций антител: антитела к отрицательно заряженным фосфолипидам (кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину и др.) и/или волчаночный антикоагулянт. Кроме того, при АФС часто обнаруживаются антитела к аннексину V, протромбину, протеинам С и S, тромбомодулину и другим белкам. Установлено, что особое значение в процессе взаимодействия антифосфолипидных антител с эндотелием имеет бета-2-гликопротеин 1 – кофактор для связывания антител с фосфолипидами эндотелия, реакции, увеличивающей прокоагулянтную активность эндотелия. Антитела к бета-2-гликопротеину 1 наиболее специфичны для АФС.

Клинически АФС проявляется венозными и артериальными тромбозами, цереброваскулярными расстройствами (ранними инсультами), тромбозом вен сетчатки глаза, почек, печени, кишечника, коронарных сосудов (ранними инфарктами), тромбоэмболией легочной артерии, синдромом Снедона (ранней деменцией), микротромбозами сосудов плаценты и как следствие синдромом задержки роста плода, внутриутробной гипоксией или даже внутриутробной гибелью плода. Диагноз устанавливается как минимум при одном клиническом и одном лабораторном критерии.

Антифосфолипидные антитела направлены против фосфолипидов сосудистой стенки и фосфолипидной части протромбинактивирующего комплекса (фактор Ха, фактор V, кальций). Кроме того, они ингибируют высвобождение простациклина. Поскольку простациклин – основной защитный механизм от внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, то его недостаточное образование ведет к тромбозам. В ранние сроки беременности АФС характеризуют сосудистая дисфункция и повышение функциональной активности тромбоцитов. Вследствие разрушения тромбоцитов вторично возникает тромбоцитопения. При пролонгировании беременности на фоне АФС развивается хронический синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, снижается белоксинтезирующая функция плаценты. В отсутствие лечения или при его недостаточной эффективности в патогенез включается гиперкоагуляция в плазменном звене гемостаза, в результате чего нарастают микроциркуляторные нарушения. Следствием повышенной вязкости крови, микротромбирования сосудов за счет гиперкоагуляции и повышения агрегационной функции тромбоцитов [3, 4] становится плацентарная недостаточность, приводящая к хронической гипоксии и в наихудшем варианте развития событий – к гибели плода.

Лечение АФС основано на применении антиагрегантов, антикоагулянтов и глюкокортикостероидов (мнения исследователей и клиницистов о целесообразности использования глюкокортикостероидов расходятся) [11]. Улучшение кровотока и обменных процессов в системе «плацента – плод», которое достигается в результате приема перечисленных препаратов, позволяет снизить риск акушерских осложнений и неблагоприятных перинатальных исходов [2–4].

Среди антиагрегантов в комплексной терапии АФС используют ацетилсалициловую кислоту (АСК) и дипиридамол. Эти средства нельзя считать эквивалентными. АСК оказывает жаропонижающее, противовоспалительное и антиагрегантное действие. Дипиридамол, помимо антиагрегантного эффекта, имеет свойства вазодилататора и ангиопротектора [12]. Подавляя фосфодиэстеразу, дипиридамол предотвращает конверсию циклического аденозинмонофосфата и циклического гуанинмонофосфата в аденозинмонофосфат и гуанинмонофосфат соответственно, что способствует внутриклеточному накоплению указанных циклических нуклеотидов. Этот эффект в тромбоцитах ведет к обратимому ингибированию агрегации и с клинической точки зрения – профилактике тромбоза, опосредованного тромбоцитарным звеном гемостаза. Будучи конкурентным антагонистом аденозина, дипиридамол препятствует его захвату форменными элементами крови, в том числе эритроцитами, в результате чего увеличивается плазменная концентрация аденозина и стимулируется активность тромбоцитарной аденилатциклазы. Положительным результатом указанных процессов становится усиление сосудорасширяющего эффекта простациклина и аналогичного эффекта оксида азота, опосредованного стимуляцией гуанилилциклазы.

Не менее важное свойство дипиридамола – способность повышать пластичность эритроцитов. В результате они лучше меняют форму, приспосабливаясь к микроциркуляторному руслу, и это в свою очередь улучшает реологические свойства крови. Действие дипиридамола крайне важно не только в отношении клеток крови, но и применительно к сосудистой стенке. Препарат подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и предотвращает эндотелиально-лейкоцитарное взаимодействие – данные эффекты опосредуются оксидом азота. Более того, дипиридамол повышает продукцию оксида азота в эндотелии, что приводит к активации артериогенеза и перфузии крови. При этом дипиридамол реализует действие в условиях ишемии и затрудненного кровотока. Этот эффект позволяет рассчитывать на терапевтическое воздействие даже в условиях сформировавшейся фетоплацентарной недостаточности [13]. Дипиридамол также увеличивает локальную концентрацию аденозина и простациклина, которые позитивно влияют на сосудистый тонус и купируют воспаление. Наконец, дипиридамол обладает антиоксидантными свойствами, стабилизируя сосудистые мембраны, а также предохраняя от окисления липопротеины низкой плотности.

Таким образом, применение данного лекарственного средства улучшает метаболические характеристики тромбоцитов, функциональные свойства эритроцитов, способствует адаптации форменных клеток крови к изменяющимся условиям, стимулирует рост новых сосудов и положительно воздействует на сосудистую стенку. Плейотропные свойства дипиридамола позволяют рассматривать его в более широком аспекте клинического применения, нежели антиагрегант.

Фармакодинамическая особенность дипиридамола – управляемая инактивация тромбоцитов (в отличие от неуправляемой активации, индуцируемой АСК). Прямое действие дипиридамола на сосуды позволяет добиться дополнительного улучшения микроциркуляции и соответственно плацентарного кровотока. В то же время АСК влияет на данные показатели только опосредованно через антиагрегант­ный эффект. Снижение агрегации тромбоцитов под воздействием АСК сопровождается подавлением синтеза простациклина в результате ингибирования циклооксигеназы. У дипиридамола эффект антиагрегации, напротив, дополняется повышением синтеза простациклина, осуществляющим вазодилатацию и стимуляцию роста сосудов плаценты.

Перечисленные особенности фармакодинамики обусловливают клинически значимые эффекты АСК и дипиридамола и обозначают точки приложения антиагрегантов. АСК – антиагрегант и противовоспалительное средство – используется в низких дозах наряду с низкомолекулярными гепаринами в лечении и профилактике тромбозов и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Однако АСК не оказывает прямого положительного действия на функции сосудистой стенки, артериогенез, синтез вазодилататоров. Дипиридамол – антиагрегант и ангиопротектор – прямо действует на сосудистую стенку и особенно полезен в тех ситуациях, когда в процесс тромботических осложнений вовлекается сосудистое русло, что наблюдается при АФС. Эффективность обоих антиагрегантов в профилактике венозных тромбозов, возникающих в результате повышения активности плазменного звена гемостаза при генетически обусловленных тромбофилиях, сомнительна.

К дополнительным преимуществам дипиридамола относится отсутствие лекарственного взаимодействия (у АСК – множественные перекрестные реакции), возможность индивидуального дозирования и хорошая переносимость. В отличие от АСК, ингибитора циклооксигеназы, дипиридамол не повреждает слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. Кроме того, применение АСК разрешено только во втором триместре беременности по строгим показаниям. Дипиридамол может применяться на этапе прегравидарной подготовки и на протяжении всей беременности.

Использование дипиридамола на этапе прегравидарной подготовки и в течение беременности у пациенток с АФС необходимо и оправданно по причине активного антиагрегантного действия препарата, а также смещения баланса соотношения «простациклин/тромбоксан А₂» в пользу простациклина в результате подавления тромбоксансинтетазы и прямой стимуляции синтеза простациклина.

Нарушение функций фетоплацентарного комплекса наблюдается при ряде экстрагенитальных заболеваний. Среди них особое место занимают системные заболевания соединительной ткани, в том числе их самый яркий и опасный представитель – системная красная волчанка. Большинство женщин с системной красной волчанкой могут благополучно забеременеть. Однако беременность у этой категории женщин связана с высокими рисками: повышенной частотой оперативного родоразрешения (48 против 21% в общей популяции), материнской смерти, преэклампсии, прежде­временных родов (36 против 18% в популяции), тромбозов, инфекций и гематологических осложнений на протяжении гестации. У женщин, страдающих системной красной волчанкой, 10–35% беременностей завершаются самопроизвольными выкидышами, 10–66% беременностей сопровождаются синдромом задержки роста плода. Частота перинатальной смертности также повышена. Тяжелые поражения почек, легких и сердца, ассоциированные с системной красной волчанкой, угрожают жизни пациенток, и перед наступлением беременности они должны проходить прегравидарную подготовку. Высокие риски материнской и детской заболеваемости и смертности обусловливают необходимость тщательного мониторинга состояния женщины совместными усилиями акушеров, ревматологов (терапевтов) и проведения дополнительных мероприятий во время беременности.

Глюкокортикостероиды – обязательный компонент подготовки и ведения беременности у больных системной красной волчанкой. Комплекс остальных лечебных мероприятий направлен на улучшение микроциркуляторного кровообращения.

Системная красная волчанка рассматривается как показание к назначению антиагрегантов. Среди них безопасными во время беременности признаются низкие дозы АСК (согласно действующей инструкции по применению лекарственный препарат Тромбо АСС разрешен только во втором триместре) и дипиридамол (разрешен в течение всей беременности) [14–17].

Беременность, развивающаяся на фоне экстрагенитальных заболеваний, в патогенез которых вовлечено микроциркуляторное русло (хронического гломерулонефрита, гипертонической болезни), часто осложняется нарушением функции фетоплацентарной системы. Ведущим механизмом нарушений гемодинамики в системе «мать – плацента – плод» становится повышение агрегационной и адгезивной способности тромбоцитов, то есть вязкости крови на фоне прогрессирующей сосудистой дисфункции. В таких ситуациях применение дипиридамола также обоснованно и несет в себе не только лечебный, но и профилактический потенциал, улучшая микроциркуляцию, реологические свойства крови и расширяя сосуды, что в конечном итоге снижает риск развития плацентарной недостаточности.

Плацентарная недостаточность, обусловленная дефектной имплантацией и другими первичными и вторичными причинами, лежит в основе развития частого и грозного осложнения гестации – преэклампсии. В результате гипоксического повреждения плаценты в материнский кровоток высвобождаются факторы, активирующие тромбоциты и свертывающую систему крови [18–20]. Повышенная тромбоцитарная активность может возникать до появления симптомов преэклампсиии и сочетаться с недостаточным уровнем простациклина и избыточной продукцией тромбоксана, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и обладающего вазоконстрикторными свойствами. Роль тромбоцитарного звена гемостаза в патогенезе преэклампсии предполагает возможность применения с терапевтической целью антиагрегантов, включая АСК и дипиридамол [21].

В систематизированном обзоре 59 рандомизированных контролируемых исследований сравнивалась эффективность антиагрегантов (низкодозированной АСК или дипиридамола) с плацебо или отсутствием терапии у женщин с риском развития преэклампсии [22]. Оба антиагреганта продемонстрировали достоверное снижение риска преэклампсии: относительный риск (ОР) 0,83 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,77–0,89). Более значимая редукция была показана в группе высокого риска по сравнению с группой умеренного риска: разница риска 5,2 против 0,84% соответственно. Риск преэклампсии снижался с повышением дозы антиагрегантов, а также при их сочетанном применении. Назначение низкой дозы АСК вместе со средней терапевтической дозой дипиридамола уменьшало риск преэклампсии на 70% (ОР 0,30; 95% ДИ 0,15–0,60). Применение антиагрегантов способствовало статистически достоверной редукции ОР преждевременных родов (на 8%), перинатальной смертности (14%) и маловесности новорожденных (10%) [22]. Дополнительное преимущество дипиридамола может быть связано с его антиоксидантным эффектом: в эксперименте была продемонстрирована способность дипиридамола противодействовать ишемическому повреждению мозга в неонатальном периоде развития и индуцировать процесс ремиелинизации [23].

Метаанализ индивидуальных данных 32 217 женщин и 32 819 их детей подтвердил снижение риска преэклампсии, преждевременных родов в сроке беременности до 34 недель (ОР 0,90; 95% ДИ 0,83–0,98) и серьезных неблагоприятных исходов беременности (ОР 0,91; 95% ДИ 0,85–0,96) при использовании антиагрегантов [24].

Таким образом, применение антиагрегантов как средства профилактики преэклампсии в группах высокого риска имеет доказательную базу. Это соответствует концепции развития заболевания в результате микроциркуляторных нарушений в плаценте. Прямое сравнение АСК и дипиридамола не проводилось, но результаты рандомизированных контролируемых исследований с применением каждого из антиагрегантов сравнимы. Преимущества дипиридамола связаны с возможностью его раннего назначения в период имплантации и первом триместре беременности. Совместное использование АСК и дипиридамола в группах высокого риска, по-видимому, может принести дополнительную пользу [22], но исследования в этой области единичны.

Высокий риск развития преэклампсии фактически означает высокий риск фетоплацентарной недостаточности. Однако фетоплацентарная недостаточность проявляется не только симптомами преэклампсии, но и другими осложнениями гестации. Неадекватная имплантация уже в первом триместре беременности может стать причиной неразвивающейся беременности, самопроизвольного выкидыша, а в дальнейшем – привычного невынашивания беременности. Поэтому пациентки с привычной потерей беременности входят в группу высокого риска развития преэклампсии. С целью профилактики преэклампсии у пациенток с привычной потерей беременности дипиридамол может назначаться курсами по три недели начиная с 16-й недели беременности, далее с 23–24-й недели беременности и заключительный курс с 32-й недели беременности [25]. У пациенток, принимавших дипиридамол по такой схеме, удалось снизить частоту развития эклампсии в три раза по сравнению с пациентками, не получавшими терапии, и избежать формирования ранней преэклампсии и ее тяжелых форм.

Можно предположить, что применение дипиридамола у пациенток с привычным невынашиванием беременности не только снизит риск поздних гестационных осложнений, но и обеспечит лучшие условия для сохранения беременности в первом триместре. Таким пациент­кам целесообразно назначать дипиридамол во время прегравидарной подготовки. Вероятно, раннее назначение дипиридамола будет также полезно и в отношении профилактики поздних гестационных осложнений. Так, применение антиагрегантов в группах риска, начатое до 16-й недели беременности, по данным систематизированного обзора, снижало риск преэклампсии на 53% (ОР 0,47; 95% ДИ 0,34–0,65) [26].

Время инициации терапии, как и дозу, можно индивидуализировать. Возможности воздействия на сформировавшийся дефицитный плацентарный кровоток невелики (не по причине недостаточного эффекта дипиридамола, а по причине нехватки времени), и при неполноценно завершившейся плацентации сложно улучшить прогноз беременности. В этой связи женщинам с установленным АФС, системными заболеваниями соединительной ткани, экстрагенитальной патологией, ассоциированной с микроциркуляторными расстройствами, и другими факторами высокого риска преэклампсии рекомендуется назначать дипиридамол на этапе прегравидарной подготовки. Далее следует продолжать периодически применять препарат трехнедельными курсами на протяжении всей беременности вплоть до 36–37-й недели, пользуясь его безопасностью и статусом лекарственного средства, разрешенного к применению начиная с первого триместра гестации.

Дипиридамол можно сочетать с другими препаратами, влияющими на тромбообразование: низкомолекулярными гепаринами или сулодексидом. При одновременном назначении дипиридамола и гепарина возрастает риск возникновения кровотечения, поэтому такую лечебную тактику надо применять с осторожностью.

В целом дипиридамол занимает прочные позиции в акушерстве благодаря эффективной коррекции нарушений системы гемостаза, безопасности для матери, плода и новорожденного, достаточно широкому диапазону доз и вследствие этого управляемости его концентрации в крови, а также доступности для пациенток. Препарат может использоваться в программах прегравидарной подготовки и ведения беременности у женщин с АФС, системной красной волчанкой и другими системными заболеваниями соединительной ткани, при экстрагенитальных заболеваниях, ассоциированных с повышенным риском микроциркуляторных осложнений, а также высоком риске преэклампсии.