Cтатины и углеводный обмен

Эпидемиология сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета типа 2

Патология сердечно-сосудистой системы является причиной около 30% летальных исходов во всем мире [1].

После пика смертей от сердечно-сосудистых заболеваний, достигнутого в 1968 г., их число к настоящему времени значительно снизилось [2]. Основываясь на статистических данных [3–6], E.S. Ford и соавт. установили, что снижение на 47% смертей от ишемической болезни сердца (ИБС) в США с 1980 по 2000 г. было связано с достижениями в области методов лечения, включая терапию острого коронарного синдрома и сердечной недостаточности, приблизительно на 44% – с уменьшением таких факторов риска, как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, курение. Однако положительные результаты были уравновешены возросшей частотой сахарного диабета (СД) типа 2 и экзогенно-конституционального ожирения [7].

В отличие от США эпидемия сердечно-сосудистых патологий в мире продолжает стремительно распространяться. Смертность от них в развивающихся странах в два раза выше, чем в развитых [1]. При этом в государствах с низким и средним доходом на душу населения распространенность факторов сердечно-сосудистого риска, особенно курения и ожирения, увеличивается [8].

Влияние СД на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний хорошо изучено. Еще в Framingham Heart Study доказано, что частота сердечно-сосудистой патологии среди мужчин с СД в два раза выше, чем у мужчин без СД. Среди женщин это соотношение увеличивается – 3:1 [9]. По данным Copenhagen City Heart Study, риск развития инфаркта миокарда среди пациентов с СД в два-три раза выше, чем у пациентов без СД, вне зависимости от наличия других факторов сердечно-сосудистого риска (например, артериальной гипертензии) [10].

Необходимо отметить, что современные данные об эпидемиологии СД и его связи с развитием сердечно-сосудистых заболеваний получены в ходе исследований, проведенных в странах с населением преимущественно европеоидной расы. Однако в последнее время появились работы, охватывающие разные этнические и расовые группы.

H. King и соавт. на основании базы данных Всемирной организации здравоохранения, а также демографических прогнозов Организации Объединенных Наций проанализировали распространенность СД в мире. Установлено, что распространенность СД на душу населения ниже в развивающихся странах, чем в развитых, и данная ситуация будет сохраняться как минимум до 2025 г. В то же время если в 1995 г. число больных СД в развивающихся странах составляло 62%, то в 2025 г. оно увеличится до 75% [11].

В исследовании INTERHEART, включавшем пациентов из 52 стран, оценивалась связь между инфарктом миокарда и множеством факторов риска, включая СД, географический регион, этническое происхождение, пол, возраст и т.д. Диабет оказался одним из девяти факторов, которые оказывали значительное влияние на частоту развития инфаркта миокарда во всех возрастных, половых, расовых группах [12].

СД непосредственно связан с повышенным риском сердечно-сосудистой смерти и развития сердечно-сосудистых патологий, таких как ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность [13] и фибрилляция предсердий [14].

Связь между уровнем гликемии и диастолической дисфункцией миокарда, фибрилляцией предсердий по-прежнему остается предметом дискуссий. Связь между гипергликемией и атеросклеротическим поражением сосудов, наоборот, является центральным объектом фундаментальной науки, эпидемиологических и клинических исследований [15].

Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете типа 2

Одна из основных причин макрососудистых осложнений у больных СД – атеросклероз, который приводит к сужению просвета коронарных, а также перифериче­ских артерий [16].

Метаболические изменения (хроническая гипергликемия, дислипидемия и инсулинорезистентность), сопровождающие СД, способствуют поражению артериальной стенки. Нарушаются функции нескольких типов клеток, включая клетки эндотелия, гладкомышечных клеток, тромбоцитов. Как следствие, образуются атеросклеротические бляшки [17].

Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов синтезируют ряд важных биоактивных веществ, таких как оксид азота (NO) и реактивные формы кислорода, простагландины, эндотелин и ангиотензин II. Последние регулируют функцию и строение кровеносных сосудов.

Оксид азота обладает мощным сосудорасширяющим эффектом и является ключевым звеном сосудосуживающей функции эндотелия. Кроме того, он подавляет активацию тромбоцитов, ограничивает воспаление за счет снижения адгезии лейкоцитов к эндотелию и их миграцию в сосудистую стенку, уменьшает пролиферацию и миграцию сосудистых гладкомышечных клеток [18–20]. Таким образом оксид азота препятствует атерогенезу.

При СД ухудшается эндотелий-зависимая (NO-опосредованная) вазодилатация [21, 22]. Известно несколько механизмов снижения выработки оксида азота эндотелием кровеносных сосудов.

В результате гипергликемии блокируется активация эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и повышается продукция активных форм кислорода (особенно супероксидного аниона (О_2-)) в гладкомышечных клетках и клетках эндотелия, что в свою очередь снижает выработку оксида азота и его активность [23]. Супероксидный анион соединяется с оксидом азота. В результате образуется токсичный ион пероксинитрита (ONOO-), который разрывает eNOS, окисляя его кофактор – тетрагидробиоптерин [24].

Инсулинорезистентность также способствует снижению выработки оксида азота. Она приводит к чрезмерному высвобождению свободных жирных кислот из жировой ткани [25]. Свободные жирные кислоты активируют сигнальный фермент – протеинкиназу С, подавляют фосфатидилинозитол-3-киназу, а также стимулируют выработку реактивных форм кислорода, что в совокупности нарушает продукцию оксида азота либо снижает его активность.

Помимо усиления атерогенеза при СД повышается нестабильность бляшек. С одной стороны, увеличивается выработка эндотелиальными клетками цитокинов, которые в свою очередь снижают синтез коллагена de novo гладкомышечными клетками [26]. С другой – повышается продукция матриксной металлопротеиназы, разрушающей коллаген. В результате снижения синтеза и повышения распада коллагена увеличивается риск разрыва бляшки и, как следствие, тромбообразования.

При СД увеличивается синтез вазоконстрикторов, в первую очередь эндотелина 1. Эндотелин 1 активирует рецепторы эндотелина А, вызывающие вазодилатацию. Эндотелин 1 также способствует повышению реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах, стимулирует ренин-ангиотензиновую систему и влияет на гипертрофию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов [27].

Роль других вазоактивных веществ, таких как простаноиды и ангиотензин II, в развитии патологических процессов, происходящих при СД, продолжает изучаться [28, 29].

Механизм действия статинов

Сказанное выше позволяет утверждать, что прием статинов при СД – это необходимость. Отказ от них может значительно ухудшить общий прогноз.

Статины действуют посредством конкурентного ингибирования 3-гидрокси-3-метил-глютарил-кофермента А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Поскольку статины подобны ГМГ-КоА на молекулярном уровне, они занимают его место в ферменте, подавляя способность продуцировать мевалонат. Мевалонат – следующий участник в цепи реакций, приводящих к синтезу холестерина, а также ряда других соединений [30]. Снижение выработки мевалоната становится одной из причин уменьшения уровня холестерина в крови.

Некоторые так называемые естественные статины (симвастатин, правастатин и ловастатин) синтезируются с помощью плесневых грибов Penecillium и Aspergillus в качестве вторичных метаболитов. Скорее всего, в природных условиях синтезируемые статины помогают вышеуказанным организмам в конкурентной борьбе с бактериями и другими грибами: ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу, они мешают их нормальной жизнедеятельности [31].

В организме статины блокируют каскад биосинтеза холестерина в печени [32]. Это имеет большое значение, поскольку большая часть циркулирующего в организме холестерина имеет эндогенное происхождение и лишь незначительная – поступает с пищей. Когда снижается количество синтезируемого в печени холестерина, снижается и его общий уровень в крови.

Считается, что биосинтез холестерина происходит в основном в ночное время [33]. Именно поэтому статины с коротким периодом полураспада обычно принимаются на ночь. Эффективность такого режима применения подтверждают и данные ряда исследований: снижение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина было более выражено в случае приема симвастатина на ночь по сравнению с утренним приемом [34, 35]. Подобный эффект не наблюдался при приеме статина длительного действия – аторвастатина [36].

В то же время в исследованиях с участием животных при снижении уровня холестерина в крови наблюдается компенсаторное увеличение рецепторов ЛПНП в клетках печени [37]. Достигается это с помощью протеаз, расщепляющих мембраносвязанный SREBP (Sterol Regulatory Element-Binding Protein – белок, связывающий стериновый регуляторный элемент). Последний мигрирует к ядру и стимулирует продукцию ряда белков, в том числе рецепторов ЛПНП. Синтезированные рецепторы ЛПНП мигрируют к мембране гепатоцита, где отвечают за связывание ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности. В печени они трансформируются в желчные соли, которые в дальнейшем выводятся из организма.

Статины препятствуют продукции не только холестерина, но и специфических пренилированных белков.

S.R. Spindler и соавт. показали, что терапия статинами увеличивает продолжительность жизни и улучшает сердечную функцию у дрозофил за счет подавления специфического пренилирования белков. Был сделан вывод: снижение пренилирования может улучшать сердечную функцию и продолжительность жизни у высших многоклеточных. Этим объясняется плейотропное (не связанное с обменом холестерина) воздействие статинов на сердечно-сосудистую систему [38], в частности улучшение эндотелиальной функции [39].

Влияние разных статинов на показатели углеводного обмена

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – наиболее широко назначаемые препараты пациентам с сердечно-сосудистой патологией [40]. Несмотря на то что большинство больных достаточно хорошо переносят статины, получены данные о неожиданных побочных эффектах этой группы препаратов [41], в частности увеличение частоты случаев впервые диагностированного СД типа 2 [42].

Клинические исследования демонстрируют противоречивые результаты относительно уровня гликемии и частоты развития СД у пациентов, получавших статины [43]. В связи с этим следует быть осторожными в интерпретации этих данных [44].

Большинство анализируемых работ изначально не ставили цели выявить СД типа 2, следовательно, не было достаточной статистической мощности, чтобы оценить полученный результат. Кроме того, различалась выборка пациентов в исследованиях, а значит, факторы риска развития заболевания.

Тем не менее полученных данных достаточно, чтобы предположить: разные статины оказывают разное влияние на углеводный обмен и не всегда это влияние отрицательно [45].

Аторвастатин

В ряде исследований зафиксирована достоверная прямая связь между дозой аторвастатина (10, 20, 40 и 80 мг) и уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c), а также обратная связь с чувствительностью тканей к инсулину [46, 47]. В исследованиях IDEAL и ASCOT-LLA зафиксировано незначительное увеличение относительных шансов (ОШ) развития СД у пациентов, получавших аторвастатин [48–50]. Анализ статистических данных клинических исследований SPARCL подтвердил, что частота диагностирования СД типа 2 выше у пациентов, получавших 80 мг/сут аторвастатина, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (ОШ 1,37 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,08–1,75) [51]. В исследовании TNT отмечена зависимость частоты впервые выявленного СД типа 2 от дозы получаемого препарата. Так, у больных, принимавших 80 мг/сут аторвастатина, данный показатель незначительно, но все же был выше, чем у больных, принимавших 10 мг/сут [51].

Розувастатин

В исследовании JUPITER при сравнении двух групп пациентов, получавших 20 мг розувастатина и плацебо, в первой группе зафиксировано статистически значимое увеличение количества сообщений о впервые выявленном СД типа 2 (р = 0,01) [52]. Результаты исследования CORONA свидетельствуют о недостоверности риска развития диабета при приеме розувастатина (ОШ 1,15 (95% ДИ 0,91–1,44)) [53].

Симвастатин

В исследовании HPS прием симвастатина в дозе 40 мг/сут ассоциировался с незначительной тенденцией к увеличению частоты развития СД (ОШ 1,14 (95% ДИ 0,98–1,33)) [54]. Согласно данным исследования SEARCH, риск развития заболевания при приеме симвастатина в дозе 80 мг/сут незначительно превышал аналогичный риск при приеме препарата в дозе 20 мг/сут (ОШ 1,07 (95% ДИ 0,95–1,19)) [55]. Изучалось также влияние симвастатина на чувствительность тканей к инсулину. Последняя уменьшалась при увеличении дозы препарата (10, 20, 40 и 80 мг) по сравнению с плацебо [56].

Правастатин

Неожиданный эффект правастатина был обнаружен в исследовании WOSCOPS: в отличие от перечисленных выше статинов он снижал риск развития СД типа 2 на 30% (ОШ 0,70 (95% ДИ 0,50–0,99)) [57]. Недостатком данной работы были нестандартные критерии диагностирования СД – гликемия натощак > 126 мг/дл (7 ммоль/л). При использовании более строгих критериев оказалось, что положительный эффект правастатина преувеличен [58]. Отличием данного исследования от других подобных исследований было то, что не учитывались данные пациенток, а также низкий индекс массы тела участников – в среднем 25,9 кг/м² (против 27 кг/м²) [52, 53].

Значимого эффекта (ни отрицательного, ни положительного) правастатина на риск развития СД не выявлено и в работе LIPID (ОШ 0,95 (95% ДИ 0,77–1,16)) [59].

Однако противоположные результаты получены в исследовании PROSPER: у пожилых пациентов на фоне приема правастатина частота развития СД выросла на 32% (ОШ 1,32 (95% ДИ 1,03–1,69)), особенно среди лиц с метаболическим синдромом [60]. На сегодняшний день это единственное объемное исследование, указывающее на значительный отрицательный эффект правастатина.

Другие работы не фиксировали отрицательного эффекта правастатина в отношении риска развития СД и/или ухудшения показателей углеводного обмена. Основываясь на полученных результатах, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в феврале 2012 г. обязало добавить информацию о риске развития СД типа 2 в аннотации ко всем ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, представленным на американском рынке, за исключением правастатина [61, 62].

Питавастатин

Питавастатин является относительно новым и недостаточно изученным препаратом (открыт и зарегистрирован в Японии в 2003 г., допущен к обороту в США в 2009 г., в Великобритании в 2010 г.). Тем не менее многочисленные исследования указывают на нейтральный, в отдельных случаях даже положительный эффект препарата на углеводный обмен. Исследование долговременной эффективности и переносимости питавастатина по сравнению с аторвастатином у пациентов с СД типа 2 не выявило существенных различий в их влиянии на уровень ЛПНП, однако в отличие от аторвастатина питавастатин не оказывал значимого эффекта на уровень гликемии натощак [63].

В ретроспективном анализе при сравнении эффекта трехмесячного курса аторвастатина 10 мг/сут, правастатина 10 мг/сут и питавастатина 2 мг/сут на показатели углеводного обмена у больных СД показано, что только аторвастатин значительно ухудшает уровень гликемии натощак и HbA1c. В отношении двух других статинов подобных эффектов не наблюдалось [64].

При изучении эффективности и безопасности Ливало (исследование LIVES) пациенты с гиперхолестеринемией получали питавастатин в дозе 1, 2 или 4 мг/сут на протяжении пяти лет. Установлено, что питавастатин способствовал значительному снижению уровня HbA1c у больных СД [65].

В одном из последних исследований пациенты старше 65 лет с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией получали питавастатин (1, 2 или 4 мг) или правастатин (10, 20 или 40 мг). Существенных различий в динамике уровня гликемии натощак после 12 недель терапии между группами не выявлено [66].

Влияние на показатели уровня глюкозы натощак у пациентов с метаболическим синдромом и множественными факторами риска развития СД типа 2 не зафиксировано и при приеме питавастатина и правастатина в течение шести месяцев [67].

В 12-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании INTREPID 252 ВИЧ-инфицированных пациента получали 4 мг питавастатина или 40 мг правастатина. В обеих группах не отмечено значимого влияния терапии на уровень гликемии натощак и/или HbA1c. Однако в группе получавших питавастатин снижение ЛПНП оказалось более выраженным [68].

Аналогичные результаты получены и в исследовании PREVAIL US, в котором сравнивалась эффективность приема 4 мг питавастатина и 40 мг правастатина у пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией [69].

Следовательно, значимая разница между правастатином и питавастатином в отношении влияния на показатели углеводного обмена отсутствует.

При сравнении других статинов с питавастатином преимущество последнего оказалось явным. Так, в ходе 12-недельного мультицентрового двойного слепого рандомизированного исследования, включавшего пациентов с СД типа 2 и дислипидемией, в группе, получавшей 4 мг питавастатина, изменений показателей углеводного обмена зафиксировано не было. В то же время в группе, получавшей 20 мг аторвастатина, выявлено достоверное ухудшение гликемии натощак [70].

В другом аналогичном исследовании, в ходе которого сравнивали эффекты питавастатина в дозе 4 мг и симвастатина в дозе 40 мг у пациентов с гиперлипидемией и двумя и более факторами риска развития коронарной недостаточности, прием питавастатина не ассоциировался с ухудшением показателей углеводного обмена ни к 12-й неделе терапии (-0,03 мг/дл (0,0016 ммоль/л), р = 0,963), ни к 56-й (2,2 мг/дл (0,12 ммоль/л), р = 0,060). На фоне приема симвастатина гликемия натощак к 12-й неделе терапии не увеличилась (-1,40 мг/дл (0,78 ммоль/л), р = 0,209), однако к 56-й неделе зафиксировано значительное повышение указанного показателя – 7,5 мг/дл (0,42 ммоль/л), р = 0,0001 [71].

Большая часть данных о положительном влиянии питава­статина на параметры гликемии была получена из относительно небольших ретроспективных и/или одноцентровых исследований. Поэтому для их подтверждения было проведено открытое проспективное рандомизированное контролируемое исследование J-PREDICT, в котором изучалась связь между приемом питавастатина и развитием СД типа 2. Пациенты с нарушением толерантности к глюкозе (n = 1269) были рандомизированы на две группы. Пациентам первой группы было рекомендовано изменить образ жизни (устранение факторов риска развития СД типа 2) и принимать 1–2 мг питавастатина, второй группы – только первое. Предварительные результаты исследования свидетельствуют, что прием питавастатина в сочетании с изменением образа жизни ассоциируется с более низким риском развития СД типа 2 [72].

Возможные причины влияния статинов на показатели углеводного обмена

Большинство липофильных лекарств метаболизируется в печени посредством семейства цитохрома (Cytochrome – CYP) Р450. Статины не являются исключением. Симвастатин и аторвастатин утилизируются посредством CYP3A4, флувастатин – CYP2C9. Несмотря на то что питавастатин является липофильным препаратом, только небольшая его часть метаболизируется CYP. Питава­статин подвергается быстрой глюкуронидации ферментами, после чего приобретает инактивную лактонную форму – в результате отщепления глюкуроновой кислоты [73–75]. Метаболизм питавастатина посредством CYP2C9 настолько незначителен, что им можно пренебречь [75]. Употребление грейпфрутового сока (ингибитора CYP3A4) при приеме 4 мг питавастатина и 20 мг аторва­статина (липофильного статина) приводит к повышению показателя «концентрация – время»: для аторвастатина – на 83%, питава­статина – на 13% [76].

Показано также, что в отличие от других липофильных статинов питавастатин не ингибирует метаболизм других веществ посредством CYP [77].

Таким образом, метаболические эффекты питавастатина аналогичны таковым у гидрофильных статинов (правастатина и розувастатина) [78].

Достаточно распространено мнение, что различия в эффектах ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на параметры углеводного обмена обусловлены именно различиями метаболизма гидро- и липофильных статинов. Следовательно, гидрофильные статины более предпочтительны, чем липофильные. Это подтверждает и отсутствие убедительных данных о нарушении углеводного обмена на фоне приема гидрофильного правастатина и гидрофилоподобного питавастатина. Однако такой результат не наблюдается при применении розувастатина, который является гидрофильным препаратом [79]. Данный вопрос требует дальнейшего изучения.

Заключение

Существенные преимущества применения статинов у пациентов с сердечно-сосудистым риском делают их препаратами номер один в комплексном лечении больных СД. Результаты исследований показывают, что при выборе гиполипидемической терапии предпочтение следует отдавать правастатину и питавастатину. Оба препарата гарантированно не ухудшают показатели глюкозы крови и/или HbA1c. Однако в России правастатин широко не применяется, а питавастатин не зарегистрирован.

Учитывая, что польза от приема статинов превышает потенциальный риск ухудшения параметров углеводного обмена, применение доступных для нашей страны статинов обязательно у пациентов с СД.