Позитивная эффективность интеграционной программы прегравидарной реабилитации иммунной системы женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями генитального тракта

Рис. 1. Структура хронических инфекционно-воспалительных заболеваний генитального тракта у женщин, впервые планирующих беременность

Рис. 2. Эффекты интеграционной программы прегравидарной реабилитации иммунной системы на клеточный и гуморальный иммунитет женщин с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями генитального тракта (в процентах от группы сравнения)

Рис. 3. Ремоделирование трансформации фенотипа субпопуляции CD16+CD32+CD11b+ НГ на фоне прегравидарной реабилитации при генитальной патологии у женщин репродуктивного возраста

Рис. 4. Ремоделирование трансформации фенотипа субпопуляции CD16+CD32+CD11b- НГ на фоне прегравидарной реабилитации при генитальной патологии у женщин репродуктивного возраста

Рис. 5. Эффекты интеграционной программы прегравидарной реабилитации иммунной системы на фагоцитарную и микробицидную активность нейтрофильных гранулоцитов женщин с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями генитального тракта

Рис. 6. Влияние программы прегравидарной иммунотерапии на содержание цитокинов периферической крови при генитальной патологии (вторая группа) у женщин репродуктивного возраста

Интеграционная программа прегравидарной реабилитации иммунной системы иммунокомпрометированных женщин с ХИВЗ генитального тракта с включением комбинированной интерфероно- и иммунотерапии

Рис. 7. Сроки наступления беременности у женщин с генитальными инфекционно-воспалительными заболеваниями на фоне прегравидарной подготовки

Рис. 8. Частота прерывания беременности и родоразрешения у женщин с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями генитального тракта

Введение

Проблема хронических инфекционно-воспалительных заболеваний (ХИВЗ) генитального тракта у женщин сохраняет свою актуальность ввиду их распространенности, возникновения в молодом репродуктивном возрасте, полимикробной этиологии, высокой частоты рецидивирования, вялотекущего и затяжного течения, что приводит к нарушению репродуктивных функций [1–3]. Важная роль в патогенезе ХИВЗ генитального тракта принадлежит иммунной системе (ИС), от полноценности работы которой зависят особенности течения и исход самого заболевания, а также возникновение и благополучное течение беременности или развитие бесплодия и репродуктивных потерь [4]. Показано, что у женщин с ХИВЗ генитального тракта возникает вторичная иммунная недостаточность, характеризующаяся недостаточной эффективностью гуморального и клеточного иммунитета, снижением активности клеток фагоцитарной системы, цитокиновым дисбалансом [5–8]. У части женщин с ХИВЗ генитального тракта срыв компенсаторных возможностей ИС неизбежно сопровождается развитием иммунокомпрометированности, что ведет к нарушению элиминации и трансформации этиопатогенов, дисбалансу микрофлоры, приводящим к метаболомному нарушению и поддержанию воспалительного процесса в генитальном тракте, что и определяет часто рецидивирующее и/или вялотекущее течение, а также неэффективность стандартной терапии с развитием антибиотикорезистентности и преобладанием в качестве возбудителей условно-патогенных микроорганизмов и ко-инфицирования [9–12]. Кроме того, среди иммунокомпрометированных женщин с ХИВЗ генитального тракта часто формируются гнойно-воспалительные осложнения, что требует хирургического лечения с потерей репродуктивной функции [9, 12].

Недостаточная эффективность и кратковременность действия традиционных методов терапии хронических форм воспалительных заболеваний органов малого таза с применением этиотропных и химиотерапевтических препаратов обусловлены не только возникновением резистентности возбудителей к применяемым антибактериальным и противовирусным препаратам, рядом побочных эффектов проводимой терапии (аллергические реакции, дисбактериоз слизистых урогенитального тракта и кишечника, иммуносупрессивное действие и др.), но и отсутствием позитивного воздействия данной терапии на ИС [13, 14]. Между тем использование иммунотропной терапии при ХИВЗ генитального тракта позволяет существенно стабилизировать и устранить проявления иммунных нарушений как в острый период, так и на этапе реабилитации и в целом предупредить рецидивирование воспалительного процесса [15, 16]. Сохранение же воспалительных реакций при хроническом процессе генитальной сферы в стадии клинической ремиссии во многом определяет дальнейший характер развития заболевания и оказывает большое влияние на процессы гестации [4, 17, 18].

Таким образом, применение только этиотропной терапии не всегда может привести к достижению ожидаемого позитивного эффекта, а для успешной терапии больных с ХИВЗ генитального тракта необходимо комплексное этиопатогенетическое лечение, включающее иммунотерапию. Все вышеизложенное определяет значимость исследований, посвященных углубленному изучению иммунопатогенеза ХИВЗ генитального тракта у женщин репродуктивного возраста и выявлению дисфункций ИС в стадии клинической ремиссии, что послужит основанием для определения тактики патогенетически обоснованной иммунотерапии на этапе прегравидарной подготовки.

Цель исследования – разработка и оценка клинико-иммунологической эффективности интеграционной программы прегравидарной реабилитации иммунной системы (ИППРИС) иммунокомпрометированных женщин с ХИВЗ генитального тракта, впервые планирующих беременность.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 44 женщины репродуктивного возраста от 20 до 33 лет с ХИВЗ генитального тракта вне периода обострения (первая группа до лечения).

Для оценки клинико-иммунологической эффективности лечения на этапе прегравидарной подготовки пациентки были разделены на клинические группы в соответствии с терапевтической тактикой.

Первая группа ТТ-ИТ – 22 женщины с ХИВЗ генитального тракта, получавшие ИППРИС, включающую традиционную терапию (ТТ) и иммунотерапию (ИТ).

Первая группа ТТ – 22 женщины с ХИВЗ генитального тракта, получавшие прегравидарную ТТ.

Группу сравнения составили 20 здоровых женщин репродуктивного возраста, обратившихся в клинику с целью контрацепции (установка внутриматочной спирали).

С помощью метода проточной цитофлуориметрии (FC500, Beckman Coulter, США) с соответствующими моноклональными антителами (Beckman Coulter International S.A., Франция) проведено иммунофенотипирование Т- и В-лимфоцитов (CD3⁺CD19^-, CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺, CD3^-CD19⁺), естественных киллерных клеток CD3^-CD16⁺CD56⁺ периферической крови (ПК); рассчитан иммунорегуляторный индекс (ИРИ): CD3⁺CD4⁺/CD3⁺CD8⁺; определено относительное количество нейтрофильных гранулоцитов (НГ) ПК, одномоментно несущих мембранные CD16, CD32, CD11b, с оценкой плотности экспрессии изучаемых рецепторов (MFI). Фагоцитарную и микробицидную функции НГ тестировали с помощью определения количества активно фагоцитирующих Staphylococcus aureus НГ (%ФАН), захвата (фагоцитарное число – ФЧ, фагоцитарный индекс – ФИ), оценки переваривающей активности (процент переваривания – %П, индекс переваривания – ИП). НАДФ-оксидазную активность НГ определяли по показателям NBT-теста спонтанного (сп) и стимулированного (ст) (St. aureus); при этом учитывали процент формазан-позитивных клеток (%ФПК), средний цитохимический индекс (СЦИ), по соотношению %ФПКст/%ФПКсп рассчитывали коэффициент мобилизации (КМ). С помощью метода иммуноферментного анализа (ИФА) определяли уровни сывороточных иммуноглобулинов A, M, G, цитокинов интерлейкина (ИЛ) 10, ИЛ-1RA, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), ИЛ-1β, интерферона γ (ИФН-γ) (тест-системы ООО «Вектор-Бест», Новосибирск). Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета компьютерных программ Microsoft Exel 2016 и StatPlus 2010. Использовали непараметрические статистические критерии Вилкоксона и Манна – Уитни. Результаты представляли в виде медианы (верхний и нижний квартиль) – Me (Q1; Q3). Статистически значимые различия определяли при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

В структуре ХИВЗ генитального тракта у женщин (первая группа до лечения) по частоте встречаемости преобладал хронический сальпингоофорит – у 35 (79,5%) женщин, на втором месте стоял хронический метроэндометрит – у 27 (61,4%) женщин, и реже был представлен хронический вульвовагинит – у 17 (38,6%) женщин (рис. 1). Необходимо отметить, что хронический вульвовагинит изолированно не встречался в данной группе пациенток, а только в сочетании с хроническим сальпингоофоритом и хроническим метроэндометритом. Клинически ХИВЗ генитального тракта характеризовались возникновением частых обострений и/или вялотекущим течением, что свидетельствует о недостаточном эффекте проводимых лечебных мероприятий (рис. 1).

В исследование были включены женщины вне периода обострения ХИВЗ генитального тракта, впервые планирующие беременность, с уже проведенным ранее в рамках прегравидарной подготовки курсом противовоспалительной и антибактериальной терапии.

У женщин с ХИВЗ генитального тракта (первая группа до лечения) нами была выявлена дисрегуляция основных механизмов противоинфекционной иммунной защиты: диспропорциональность субпопуляций Т-клеток с преобладанием цитотоксических CD3⁺CD8⁺-лимфоцитов, неадекватность ответа гуморального иммунитета на хронический инфекционный процесс, цитокиновый дисбаланс вследствие преобладающего возрастания провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-1β на фоне дефицита ИФН-γ и увеличения противовоспалительных цитокинов ИЛ-10, ИЛ-1RA, негативная трансформация фенотипа НГ, ассоциированная с дефектами фагоцитарной и микробицидной активности (рис. 2–6). Выявленные нарушения функционирования ИС создают предпосылки для поддержания вялотекущего воспалительного процесса в генитальном тракте при кажущемся клиническом улучшении и повышают вероятность частых обострений ХИВЗ под влиянием различных негативных триггерных факторов.

Прегравидарная подготовка начиналась не менее чем за три месяца до планируемой беременности. Традиционная терапия состояла из дотации витаминов и микроэлементов (фолаты, йод, полиненасыщенные жирные кислоты, поливитаминно-минеральные комплексы), коррекции вагинального микробиоценоза, дисбиотических нарушений слизистых ротоглотки и кишечника. Данные подходы отражены в клиническом протоколе, разработанном Междисциплинарной ассоциацией специалистов репродуктивной медицины [19].

С целью коррекции дефектного функционирования ИС с доминирующими дефектами НГ и системы интерферонов (дефицит ИФН-γ), а также для сохранения репродуктивного потенциала иммунокомпрометированных женщин с хронической генитальной патологией и снижения инфекционного риска, влияющего на возникновение, течение и исход беременности, разработана и проведена ИППРИС женщин с данными патологиями, которая в дополнение к традиционной терапии включала в себя комбинированную интерфероно- и иммунотерапию, в том числе для коррекции ИФН-статуса системную терапию рекомбинантным интерфероном α2b (рИФН-α2b) в сочетании с антиоксидантами (Виферон) со снижением терапевтической дозы «шаг за шагом» каждые 10–14 дней два месяца и для модулирования функций НГ – глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП, Ликопид) – 10-дневный ежедневный курс 4 мг/сут, далее со снижением дозы до 2 мг/сут два дня в неделю в течение четырех недель (таблица).

Положительные эффекты влияния ИППРИС на параметры клеточного и гуморального иммунитета женщин с ХИВЗ генитального тракта (первая группа ТТ-ИТ) более выражены по сравнению с эффектами традиционной терапии (первая группа ТТ). Так, после проведения ИППРИС снизилось до значений группы сравнения ранее повышенное относительное количество лимфоцитов, абсолютное количество CD3⁺ Т-лимфоцитов, CD3⁺CD4⁺ Т-лимфоцитов, CD3⁺CD8⁺ Т-лимфоцитов, что положительно сказалось на балансе клеток с хелперной и цитотоксической активностью, ИРИ вырос (p < 0,05), но не достиг значений группы сравнения. Содержание CD3^-CD19⁺ В-лимфоцитов, CD3^-CD16⁺CD56⁺-лимфоцитов, незначительно повышенное до лечения по абсолютным значениям, существенно не изменилось после проведенного лечения, оставаясь в пределах значений группы сравнения. Настораживающая до лечения неадекватность ответа гуморального иммунитета на имеющийся хронический воспалительный процесс органов малого таза – отсутствие повышения уровня сывороточных IgA, IgM, IgG – к окончанию лечения сгладилась. Определялось значимое повышение уровня сывороточного IgA как по отношению к началу лечения – в 1,2 раза (p < 0,05), так и к группе сравнения – в 1,3 раза (p < 0,05), который обеспечивает защиту от проникновения патогенов, в первую очередь через слизистые оболочки. В то же время поддержание IgM, IgG в пределах показателей условно-здоровых женщин в период продолжительной ремиссии ХИВЗ генитального тракта отражает отсутствие напряженности гуморального иммунитета (рис. 2).

В сравнении с эффектами ИППРИС с включением интерфероно- и иммунотерапии только традиционная терапия не способствовала восстановлению количества CD3⁺CD4⁺ Т-лимфоцитов, и их относительное содержание статистически значимо снижалось после лечения при тенденции к снижению абсолютного содержания. При этом абсолютное количество CD3⁺CD8⁺ Т-лимфоцитов оставалось повышенным после проведенного лечения (p < 0,05). Данные изменения субпопуляционного состава Т-лимфоцитов усугубили дисбаланс между CD3⁺CD4⁺ Т-лимфоцитами и CD3⁺CD8⁺ Т-лимфоцитами по отношению к показателям до лечения (р > 0,05) и привели к еще большему статистически значимому снижению ИРИ по отношению к таковому у условно здоровых женщин (p < 0,05). Количество CD3^-CD19⁺ В-лимфоцитов не менялось как в сравнении с началом лечения, так и с сопоставимой группой, но при этом выявлено снижение IgA в 1,2 раза (р > 0,05), что является критерием риска рецидива хронического воспалительного процесса в генитальном тракте (рис. 2).

Исследование функциональной активности НГ показало, что при ХИВЗ генитального тракта у женщин репродуктивного возраста имеют место дисфункции НГ – негативная трансформация фенотипа функционально значимых субпопуляций НГ (CD16⁺CD32⁺CD11b⁺ и CD16⁺CD32⁺CD11b^-), ассоциированная с дефектами фагоцитарной и микробицидной активности, что обосновывает целесообразность проведения таргетной иммунотерапии в комплексном лечении.

Показано наличие позитивных иммунотропных эффектов ИППРИС в отношении рецепторной функции НГ иммунокомпрометированных женщин с ХИВЗ генитального тракта (первая группа ТТ-ИТ). Так, в субпопуляции CD16⁺CD32⁺CD11b⁺ НГ ПК наблюдалось увеличение MFI CD32 (в 1,3 раза) и MFI CD11b (в 1,6 раза) до значений группы сравнения и незначительное уменьшение MFI CD16 (p < 0,05) (рис. 3). У женщин первой группы ТТ, не получавших иммунотерапию, на фоне не меняющегося количества CD16⁺CD32⁺CD11b⁺ НГ (p > 0,05) MFI CD32 и MFI CD11b были ниже значений группы сравнения (p < 0,05), тогда как MFI CD16 не отличался от показателя группы сравнения, но был достоверно выше данных первой группы ТТ-ИТ и группы до лечения (рис. 3).

После курса ИППРИС (первая группа ТТ-ИТ) обнаружено резкое уменьшение (в 6,8 раза) содержания в ПК патологической субпопуляции CD16⁺CD32⁺CD11b^- НГ, характеризующейся отсутствием экспрессии СD11b, со снижением в таковой MFI CD16 (в 7 раз) и MFI CD32 (в 2,2 раза) в сравнении с показателями до лечения (рис. 4). После традиционной прегравидарной терапии (первая группа ТТ) относительное и абсолютное количество CD16⁺CD32⁺CD11b^- НГ в ПК уменьшилось, при этом произошло переоснащение поверхностной мембраны клеток: увеличение MFI CD16 (в 2,4 раза) и MFI CD32 (в 1,3 раза) (рис. 4). По нашему мнению, наблюдаемая реаранжировка рецепторов НГ патологической субпопуляции CD16⁺CD32⁺CD11b^- НГ с усилением экипировки поверхностной мембраны НГ является неблагоприятным фактором.

Одновременно с ремоделированием трансформированного фенотипа НГ результатом проведения ИППРИС у женщин с ХИВЗ генитального тракта (первая группа ТТ-ИТ) явилось повышение процентного содержания активно фагоцитирующих НГ (p > 0,05) с увеличением их поглотительной способности: ФЧ – в 1,3 раза (p > 0,05), ФИ – в 1,5 раза (p < 0,05) по сравнению с показателями до лечения и группой сравнения (p₁ < 0,05; p₂ < 0,05). Киллинговая активность НГ достоверно повысилась, достигнув значений группы сравнения (%П). Выявлено повышение активности кислородзависимых механизмов киллинга (НАДФ-оксидаз) в спонтанном NBT-тесте (СЦИсп, p > 0,05; %ФПКсп, p < 0,05), а также восстановление активности НАДФ-оксидаз при индукции бактериальным антигеном (СЦИст, %ФПКст) и, соответственно, резервных микробицидных возможностей (КМ). В целом после иммунотерапии в данной группе наблюдалась реставрация дефектного функционирования НГ с достижением баланса между процессами поглощения и микробицидной активности (рис. 5).

Эффект влияния только традиционной терапии без иммунотерапии не способствовал восстановлению нарушений функционирования НГ. Так, процент активно фагоцитирующих клеток (%ФАН) имел тенденцию к повышению, но оставался ниже значений группы сравнения (p < 0,05). Сохранялась повышенная способность НГ к захвату антигена (ФЧ, p > 0,05; ФИ, p > 0,05). Переваривающая активность незначительно повышалась, но была, как и до лечения, ниже нормы (%П, p < 0,05). По-прежнему был нарушен ответ НАДФ-оксидаз на антигенную нагрузку – %ФПКст в 1,6 раза повысился относительно значений до лечения (p < 0,05), но не нормализовался (p < 0,05), что сопровождалось отсутствием полного восстановления сниженной до лечения способности к активации резервных возможностей – КМ (p < 0,05) (рис. 5).

Таким образом, при ХИВЗ генитального тракта у иммунокомпрометированных женщин в отношении системы НГ предложенная ИППРИС демонстрирует наибольшую эффективность. Так, выявлена позитивная реорганизация мембранной экспрессии трансформированной мажорной субпопуляции CD16⁺CD32⁺CD11b⁺ НГ и в значительной степени уменьшение аномальной субпопуляции CD16⁺CD32⁺CD11b^- НГ с минимизацией ее оснащенности. Одновременно устранился существующий дисбаланс между процессами поглощения и микробицидной активностью НГ и восстановились резервные возможности НГ. Использование только традиционной терапии привело лишь к незначительному уменьшению количества патологической минорной субпопуляции CD16⁺CD32⁺CD11b^- НГ с увеличением плотности экспрессии поверхностных мембранных рецепторов и отсутствию позитивного ремоделирования мажорной субпопуляции CD16⁺CD32⁺CD11b⁺ НГ, что не способствует устранению дисфункции НГ и сопровождается диссоциацией процессов поглощения и переваривания, истощением резервного потенциала НГ к реализации микробицидной активности кислородзависимых механизмов.

Наблюдаемый дисбаланс в цитокиновом статусе иммунокомпрометированных женщин репродуктивного возраста с ХИВЗ генитального тракта создает неблагоприятный фон для инициации и дальнейшего развития беременности и обусловливает целесообразность прегравидарной иммунотерапии.

Проведение ИППРИС с включением интерфероно- и иммунотерапии свидетельствует о выраженных позитивных эффектах влияния на цитокиновый профиль при ХИВЗ генитального тракта у иммунокомпрометированных женщин (рис. 6).

В первой группе ТТ-ИТ женщин с ХИВЗ генитального тракта после проведенной комплексной традиционной терапии и иммунотерапии выявлено существенное снижение ИЛ-6 и ИЛ-1β – в 2,6 раза (p < 0,05) и 1,9 раза (p < 0,05) соответственно, при этом только ИЛ-1β достиг показателей условно-здоровых женщин. Уровень ФНО-α увеличился в 2,1 раза (p < 0,05), незначительно превысив значения группы сравнения. Сниженный до лечения регуляторный цитокин ИФН-γ восстановился до значений группы сравнения. Одновременно наблюдались значимое снижение противовоспалительного цитокина ИЛ-1RA (p < 0,05) и тенденция к снижению ИЛ-10 (рис. 6).

При традиционном лечении женщин с генитальной инфекционно-воспалительной патологией (первая группа ТТ) уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-1β имел лишь тенденцию к снижению и оставался выше значений группы сравнения (в 14 раз ИЛ-6 (p < 0,05) и в 1,6 раза ИЛ-1β (p < 0,05)) на фоне восстановления сниженного до лечения уровня ФНО-α. Уровень ИФН-γ увеличивался, но не достиг уровня условно-здоровых женщин. Из противовоспалительных цитокинов произошло значимое увеличение ИЛ-1RA по сравнению с началом лечения (p < 0,05) и группой сравнения (p < 0,05), а уровень ИЛ-10 нормализовался.

Исследованиями показано, что только при включении дополнительно к традиционной терапии интерфероно- и иммунотерапии имело место снижение повышенного до лечения содержания ИЛ-1β и, в противовес этому, повышение его рецепторного антагониста (ИЛ-1RA) при ХИВЗ генитального тракта у иммунокомпрометированных женщин. В отношении других цитокинов было установлено существенное снижение содержания провоспалительного ИЛ-6, а также противовоспалительного ИЛ-10, восстановление уровня ИФН-γ. Между тем традиционная прегравидарная подготовка иммунокомпрометированных женщин с ХИВЗ генитального тракта без использования иммуномодулирующей терапии не позволила устранить дисбаланс в системе сывороточных цитокинов, а по ряду цитокинов отмечалась диагностически неблагоприятная динамика, о чем свидетельствовал и дальнейший рост определяемых цитокинов ИЛ-1RA и ФНО-α и отсутствие восстановления дефицита ИФН-γ.

Наряду с этим ИППРИС, проведенная иммунокомпрометированным женщинам с ХИВЗ генитального тракта, способствовала достижению позитивных клинических эффектов. По сравнению с традиционной прегравидарной подготовкой ее сочетание с интерфероно- и иммунотерапией незначительно (p > 0,05) увеличило частоту случаев наступившей беременности: первая группа ТТ – 84,2%; первая группа ТТ-ИТ – 86,7%. Однако беременность наступала в более ранние сроки – в течение трех месяцев после проведения ИППРИС у 77% женщин с генитальной патологией (ГП). Тогда как у женщин с ГП, получавших традиционную терапию, частота наступления беременности через три месяца составила 56,3% (рис. 7).

ИППРИС в группе пациенток с ХИВЗ репродуктивного тракта способствовала значительному сокращению частоты прерывания беременности (самопроизвольный аборт) при ее наступлении – на 29,8% по сравнению с прегравидарной традиционной терапией, увеличивая тем самым процент успешного родоразрешения – 92,3% (рис. 8).

Позитивные изменения в ИС при ХИВЗ генитального тракта сопровождались положительными клиническими эффектами в виде нормализации клинического статуса: увеличения длительности «истинной» клинической ремиссии, когда видимый клинический эффект в виде ремиссии ХИВЗ генитального тракта сопровождается восстановлением противоинфекционных механизмов врожденного и адаптивного иммунитета, длительности безрецидивного периода, восстановления репродуктивных функций.

При сравнении результатов проведения прегравидарной подготовки иммунокомпрометированным женщинам с ХИВЗ генитального тракта получены более выраженные позитивные клинико-иммунологические результаты у женщин, которые получали ИППРИС, включающую традиционную терапию и таргетную интерфероно- и иммунотерапию (рекомбинантный ИФН-α2b в сочетании с антиоксидантами и ГМДП).

Заключение

Таким образом, анализ данных современной научной литературы и результатов собственных исследований позволяет сделать заключение о необходимости своевременного выявления женщин с ХИВЗ генитального тракта, имеющих клинико-иммунологические критерии иммунокомпрометированности: часто рецидивирующие и/или вялотекущие обострения ХИВЗ генитального тракта, торпидные к традиционной терапии, дисфункции иммунной системы в виде дисрегуляции основных механизмов противоинфекционной иммунной защиты: диспропорциональность субпопуляций Т-клеток с преобладанием цитотоксических CD3+CD8+-лимфоцитов, неадекватность ответа гуморального иммунитета на хронический инфекционный процесс, цитокиновый дисбаланс за счет преобладающего возрастания провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-1β на фоне дефицита ИФН-γ и увеличения противовоспалительных цитокинов ИЛ-10, ИЛ-1RA, трансформация фенотипа НГ, ассоциированная с дефектами фагоцитарной и микробицидной активности. Проведение разработанной иммунопатогенетически обоснованной ИППРИС с использованием таргетной интерферонотерапии рекомбинантным ИФН-α2b в сочетании с антиоксидантами (Виферон) и иммунотерапией ГМДП (Ликопид) позволило получить позитивные иммунологические эффекты – восстановление баланса Т-клеток с хелперной и цитотоксической активностью, гуморального иммунитета за счет прироста IgA, реставрацию нормального функционирования НГ, ликвидацию цитокинового дисбаланса и нормализацию уровня ИФН-γ, что важно для коррекции выявленных нарушений в ИС и системе ИФН при ХИВЗ генитального тракта и демонстрирует преимущества иммуноориентированной терапии относительно традиционной терапии в прегравидарной подготовке. На фоне регрессии дисрегуляторных нарушений в ИС ИППРИС способствовала сокращению частоты обострений ХИВЗ генитального тракта и улучшению репродуктивного потенциала женщин: беременность наступала в более ранние сроки (в течение трех месяцев) после проведения ИППРИС у 77% женщин, на 29,8% снизилась частота естественного спонтанного прерывания беременности. С учетом полученных клинико-иммунологических эффектов ИППРИС с включением таргетной комбинированной интерфероно- и иммунотерапии наиболее оптимальное начало ее проведения – не менее чем за три, а при необходимости за шесть и более месяцев до планируемого зачатия с продолжением таргетной интерфероно- и иммунотерапии на фоне мониторирования ИС и до полного восстановления нарушений в ИС.