Рациональный подход к сахароснижающей терапии диабета 2 типа

Четвертая за историю человечества резолюция Организации Объединенных Наций о заболевании, принятая в 2006 г., посвящена борьбе с сахарным диабетом (СД). По приблизительной оценке, в 2011 г. больных СД в мире насчитывалось 366 млн, к 2030 г. прогнозируется увеличение их числа до 552 млн. Соразмерная по масштабам с пандемией распространенность этого заболевания, тяжелые осложнения, ранняя инвалидизация, снижение качества жизни пациентов, дорогостоящее лечение и, наконец, высокая смертность определяют медико-социальную значимость СД [1].

Больные СД 2 типа составляют до 80–95% общего числа пациентов с СД. Инсулинорезистентность и дисфункция бета-клеток поджелудочной железы – основные звенья патогенеза этого типа диабета. Сахарный диабет не развивается, пока снижение чувствительности к инсулину компенсируется соразмерным увеличением его эндогенной продукции, то есть компенсаторной гиперинсулинемией. Однако на фоне прогрессирующей дисфункции бета-клеток преодоление инсулинорезистентности становится менее возможным и появляется основной симптом заболевания – хроническая гипергликемия.

При стремительном снижении толерантности к глюкозе в первую очередь развивается постпрандиальная гипергликемия, которая проявляется как глюкозотоксичность. Она индуцирует окислительный стресс, приводящий к апоптозу бета-клеток и истощению резервных возможностей инсулярного аппарата. Повышение уровня глюкозы натощак возникает, как правило, позднее, на фоне неадекватной регуляции глюконеогенеза в печени. Скорее следствием СД 2 типа, а не его причиной является снижение инкретинового эффекта в ответ на перо­ральный прием углеводов, что вносит существенный вклад в развитие и поддержание хронической гипергликемии   как постпрандиальной, так и тощаковой [2].

Хроническая гипергликемия предопределяет метаболические нарушения и микроангиопатию. След­ствия хронической гипергликемии, особенно постпрандиальной, – эндотелиальная дисфункция, окислительный стресс, системное воспаление, быстрое прогрессирование атеросклероза – демонстрируют ее вклад в развитие макроангиопатии. Сейчас неоспоримо, что на этапе нормогликемии инсулинорезистентность в сочетании с компенсаторной гиперинсулинемией повышает риск макрососудистых осложнений.

Современные представления о патогенезе СД 2 типа определяют подходы к медикаментозной и немедикаментозной терапии, основными целями которой являются снижение/преодоление инсулинорезистентности и оптимизация инсулинсекретирующей способности бета-клеток. В современных рекомендациях отсутствуют жесткие указания на приоритетное использование определенных групп сахароснижающих препаратов для начала и динамической коррекции СД 2 типа [3, 4]. Выбор должен базироваться на показаниях, преимуществах и недостатках того или иного класса препаратов, данных об их влиянии на массу тела и риск развития гипогликемии, стоимости лекарства и предпочтениях пациента. Однако неизменным остается приоритет метформина в качестве препарата первой линии (при отсутствии противопоказаний и нормальной переносимости) и, конечно, изменение образа жизни, соблюдение диеты [3–7]. Остановимся подробнее на свойствах этого препарата.

Основной механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности перифериче­ских тканей к действию инсулина, особенно мышечной и печено­чной. Эффекты метформина: снижение всасывания углеводов в кишечнике, повышение экспрессии гена – транспортера глюкозы 1 (ГЛЮТ-1), перемещение ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 к поверхностной мембране клеток, усиление связывания инсулина с рецепторами, повышение активности анаэробного пути метаболизма глюкозы с образованием лактата, снижение активно­сти глюконеогенеза, гликогенолиза и липолиза, а также уменьшение уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности и увеличение количества липопротеинов высокой плотности.

Эффективность и безопасность метформина доказана многочисленными исследованиями и 50-летней клинической практикой. Проведенные работы продемонстрировали нейтральный эффект препарата в отношении массы тела, а в ряде случаев даже значимое ее уменьшение [3, 8]. Метформин способен снижать риск сердечно-сосудистых событий [3, 9–11]. Работы зарубежных и отечественных авторов свидетельствуют о положительном влиянии метформина на течение неалкогольной жировой болезни печени [12–14]. Применение метформина, согласно последним данным, связано со снижением риска развития злокачественных новообразований – главным образом пищевода, желудка, толстого кишечника и прямой кишки, печени, поджелудочной железы – и онкоассоциированной смерти [15–19].

Таким образом, применение метформина при СД 2 типа патогенетически обоснованно, не сопряжено с прибавкой массы тела и высоким риском развития гипогликемии, а также имеет ряд преимуществ, не связанных с гликемическим контролем.

Сложность патофизиологии СД 2 типа и его прогрессирующее течение часто обусловливают недостаточную эффективность однокомпонентной терапии. Метаанализ 15 рандомизированных клинических исследований, проведенный O.J. Phung и соавт. (2014), продемонстрировал потенциальные преимущества исходной комбинированной сахароснижающей терапии перед монотерапией метформином в отношении достижения контроля гликемии [20].

Наиболее рациональным способом интенсификации терапии в большинстве случаев является добавление препаратов, способствующих оптимизации секреции инсулина. К категории такого рода лекарственных средств относятся препараты сульфонилмочевины (ПСМ), глиниды, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), а также аналоги агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1). Работа W.L. Bennett и соавт. (2011) продемонстрировала сходные возможности снижения уровня гликированного гемоглобина на фоне комбинаций метформина с препаратами вышеуказанных групп при различных рисках гипогликемии и других побочных эффектов [21]. Несмотря на доказанную эффективность и очевидные преимущества ингибиторов ДПП-4 и агонистов рецепторов ГПП-1 (низкий риск гипогликемии и отсутствие прибавки/снижения массы тела), данных относительно безопасности их долгосрочного применения на сегодняшний момент еще недостаточно [3, 22–24]. Кроме того, данные препараты отличаются высокой стоимостью [25, 26]. Все это сдерживает их широкое применение. В подобной ситуации альтернативой могут стать ПСМ, высокая эффективность которых проверена временем.

Основной мишенью ПСМ являются панкреатические бета-клетки островков Лангерганса. ПСМ взаимодействуют со специфиче­скими рецепторами плазматиче­ской мембраны бета-клеток – SUR1, интегрированными в структуру АТФ-зависимых К-каналов плазмолеммы. В результате воздействия препаратов указанные каналы закрываются, что ведет к прекращению трансмембранного потока ионов К. Возникающая при этом деполяризация мембраны активирует потенциалзависимые Ca-каналы. Поступление Са2+ в клетки увеличивается, что приводит к сокращению внутриклеточных миофибрилл и секреции инсулина, синтезированного ранее и накопленного в бета-клетках. Если терапия ПСМ осуществляется корректно, препараты повышают чувствительность бета-клеток к стимуляции глюкозой и основная часть стимулированного выброса инсулина более физиологично соответствует приему пищи.

Приемлемая стоимость большинства ПСМ в сочетании с высокой эффективностью объясняет их частое применение в рамках моно- или комбинированной сахароснижающей терапии у лиц пожилого и старческого возраста. Однако высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний при СД, увеличивающаяся с возрастом, побуждает оценивать сердечно-сосудистые риски проводимой терапии, в том числе препаратами сульфонилмочевины.

Имеющиеся на сегодняшний день данные о влиянии ПСМ на риск развития сердечно-сосудистых осложнений, показатели общей и сердечно-сосудистой смертно­сти, а также адаптивные способности миокарда требуют уточнения. Об этом, на наш взгляд, свидетельствуют и результаты последних крупных метаанализов.

O.J. Phung и соавт. (2013) по результатам своей работы сделали вывод о связи приема ПСМ с повышением общего сердечно-сосудистого риска (включающего риск инфаркта миокарда, инсульта, госпитализации, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями) (относительный риск (ОР) 1,10 (1,04–1,16)) и риска сердечно-сосудистой смерти (ОР 1,27 (1,18–1,34)) у больных СД 2 типа, хотя достоверность полученных данных не достигает уровня статистиче­ской значимости (р = 0,63 и р = 0,11 соответственно). При подгрупповом анализе достоверное повышение риска сердечно-сосудистых исходов отмечалось лишь в группе когортных исследований (ОР 1,11 (1,05–1,17), р = 0,02), а частоты инфарктов миокарда только в работах «случай – контроль» (ОР 1,30 (1,09–1,54), р = 0,03) [27].

M. Monami и соавт. (2013) по итогам анализа 116 рандомизированных клинических исследований установили, что применение ПСМ как в целом, так и отдельных препаратов этой группы не сопровождалось повышением риска инфаркта миокарда, показателей общей и кардиальной смертности в сравнении с другими сахароснижающими препаратами (метформином, тиазолидиндионами, аналогами агонистов ГПП-1, инсулином). Исключением стало только значимое повышение общего сердечно-сосудистого риска и риска развития инсульта на фоне приема ПСМ по сравнению с приемом ингибиторов ДПП-4 (ОР 1,20 (1,85–2,87), p = 0,005 против ОР 4,51 (1,60–12,66), p = 0,004) [28].

Оба представленных анализа имеют ограничения. Первый – недостаток включенных в обзор рандомизированных исследований, второй – короткий период наблюдения в большинстве отобранных исследований (от 24 недель).

В отличие от нуждающихся в уточнении результатов двух представленных работ отсутствие отрицательного влияния ПСМ на выживаемость больных с инфарктом миокарда и СД 2 типа было продемонстрировано неоднократно и убедительно [29–31].

Можно сделать вывод, что в настоящий момент нет однозначных и убедительных данных о безо­пасности ПСМ в отношении повышения сердечно-сосудистых рисков, в связи с чем очевидна необходимость долгосрочных, хорошо спланированных работ для всеобъемлющей оценки соответствующих показателей. Между тем, учитывая соотношение фактов за и против, ПСМ сохраняют прочные позиции среди часто назначаемых пероральных сахароснижающих препаратов.

Один из старейших и наиболее используемых представителей класса ПСМ – глибенкламид.

Существует две формы препарата. Первая – немикронизированная. Она обладает более низким профилем безопасности: медленное всасывание приводит к тому, что максимальная концентрация вещества в плазме (Сmax) и соответственно максимальная секреция инсулина достигаются спустя 1,5–4 часа после приема препарата, то есть его активное действие приходится преимущественно на постабсорбционный период, характеризующийся постепенно снижающимся уровнем гликемии. Это объясняет повышенный риск отсроченной гипогликемии (развивается через 4–6 часов после приема препарата). Вторая, микронизированная форма глибенкламида, обладая почти 100%-ной биодоступностью (первая форма – биодоступность 29–69%), быстро всасывается и быстро начинает действовать – Сmax препарата в плазме достигается уже через 30 минут после приема, что в большей степени соответствует постпрандиальному подъему гликемии, восстанавливает столь значимую острую фазу инсулинового ответа и позволяет значительно снизить риск отсроченной гипогликемии [32].

Кроме отсутствия доказанного неблагоприятного влияния глибенкламида на сердечно-сосудистые исходы у него есть дополнительное преимущество перед другими представителями препаратов сульфонилмочевины [27, 28, 33]. Это выраженное антиаритмиче­ское действие при остром инфаркте миокарда, связанное со способностью закрывать АТФ-зависимые К+-каналы и предотвращать чрезмерную потерю ионов К-клетками миокарда при выраженной ишемии. По данным ряда работ, глибенкламид снижает риск развития такого жизнеугрожающего осложнения инфаркта миокарда, как фибрилляция желудочков [34–36]. Следовательно, при корректном проведении терапии применение микронизированной формы глибенкламида отличается эффективностью и безопасностью.

Прогрессирование СД неизбежно приводит к необходимости интенсификации терапии – значительному повышению дозы исходного препарата и/или увеличению числа лекарственных средств, что неблагоприятно сказывается на приверженности пациентов лечению. Ситуация усугубляется высокой частотой полиморбидности у больных СД 2 типа, нередко ассоциированной с полипрагмазией. Один из возможных путей решения данной проблемы – использование фиксированных комбинаций сахароснижающих препаратов. Наиболее рациональным представляется одновременное воздействие на два звена патогенеза СД 2 типа – инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина. Оптимальным сочетанием является комбинация бигуанида с препаратом сульфонилмочевины: наряду с высокой эффективностью обеих групп препаратов их совместное применение не ассоциируется с повышением риска сердечно-сосудистых событий, показателей общей и кардиальной смертности [37]. Удачным и хорошо изученным примером такой фиксированной комбинации можно назвать сочетание метформина и глибенкламида (препарат Глюкованс). Входящая в состав комбинации микронизированная форма глибенкламида обеспечивает быстрое и 100%-ное всасывание действующего вещества, что оптимизирует контроль уровня постпрандиальной гликемии и снижает риск отсроченных гипогликемий. Сходная фармакокинетика метформина и микронизированного глибенкламида позволяет принимать Глюкованс два раза в сутки и независимо от приема пищи. Две формы выпуска – 5 мг/500 мг и 2,5 мг/500 мг – облегчают подбор индивидуальной дозы. Исследования продемонстрировали большую эффективность Глюкованса в отношении контроля постпрандиальной, тощаковой гликемии и уровня гликированного гемоглобина по сравнению с монотерапией его составляющими в отдельности. Свободное сочетание метформина и глибенкламида также проигрывает фиксированной комбинации по частоте побочных эффектов, в частности в отношении эпизодов гипогликемии и диспепсических явлений. Последние реже развиваются на фоне терапии Глюковансом. При этом указанные положительные результаты достигаются при меньших средних дозах метформина и глибенкламида в сравнении с монотерапией указанными лекарственными средствами или сочетанием их отдельных форм [38–43]. Еще одно преимущество Глюкованса – приемлемая стоимость. Это позволяет сократить затраты пациентов на лечение и способствует повышению приверженности терапии [44].

Все перечисленное характеризует терапию фиксированной комбинацией метформина и микронизированного глибенкламида (Глюкованса) как эффективную, при корректном проведении безопасную и хорошо переносимую, удобную в применении и экономически выгодную для пациентов, а следовательно, рациональную.

Таким образом, существующие подходы к сахароснижающей терапии СД 2 типа опираются на патофизиологические механизмы развития и прогрессирования заболевания. С накоплением новых знаний о патогенезе и течении заболевания появляются и новые группы эффективных лекарственных средств. Остается все меньше жестких алгоритмов проводимого лечения и все четче и обоснованнее становятся рекомендации по его индивидуализации. Таким образом, на современном этапе врач и пациент имеют возможность выбора оптимальной терапии исходя из ее достоинств и недостатков для конкретного больного. Действительно, рациональная терапия наряду с эффективностью и безопасностью должна иметь ряд дополнительных преимуществ, таких так удобство применения, хорошая переносимость и разумная стоимость. Всем этим требованиям удовлетворяет фиксированная комбинация метформина и микронизированной формы глибенкламида – препарат Глюкованс, который уже около 10 лет занимает важное место в сахароснижающей терапии СД 2 типа.