Рекомендации по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря. Метастатическая болезнь

Таблица 12.1. Выводы по метастатической болезни

Таблица 12.2. Рекомендации

Таблица 12.3. Рекомендации по использованию биомаркеров

Рис. 12.2. Блок-схема лечения метастатического уротелиального рака

12. МЕТАСТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ

Приблизительно у 30 % больных переходно-клеточным раком определяется инвазия опухоли в мышечный слой; у половины развивается рецидив после радикальной цистэктомии, что определяется морфологической стадией первичной опухоли и состоянием регионарных ЛУ. Местные рецидивы составляют 30 % числа всех рецидивов, тогда как большинство из них представлено отдаленными метастазами. Около 10–15 % пациентов на момент постановки диагноза уже имеют отдаленные метастазы [1]. До разработки эффективных схем ХТ медиана выживаемости больных с отдаленными метастазами переходно-клеточного рака составляла 3–6 мес [2].

12.1. Прогностические факторы и выбор терапии

Эффективность ХТ зависит от прогностических факторов и распространения болезни до начала терапии. Выявлены прогностические факторы, влияющие на объективный ответ и выживаемость. При многофакторном анализе в качестве независимых факторов, негативно влияющих на общую выживаемость после проведения лечения по схеме MVAC, выделены статус по шкале Карновского ≤ 80 % и наличие висцеральных метастазов. Эти так называемые прогностические факторы Байорина (Bajorin) [3] также работают и при использовании современной ХТ [4, 5] и карбоплатинсодержащих схем комбинированной ХТ [6]. Онисчитаются ключевыми для оценки результатов исследований II фазы, а также факторами стратификации в исследованиях III фазы [7, 8].

Для пациентов с рефрактерностью или прогрессированием РМП сразу же после комбинированной ХТ на основе препаратов платины разработано 4 прогностические группы на основании трех неблагоприятных факторов, которые описаны у больных, получавших винфлунин и  проверенных в независимой выборке больных: уровень гемоглобина < 10 мг/дл, наличие метастазов в печень и показатель общего состояния ECOG ≥ 1 балла [9].

12.1.1. Сопутствующие заболевания у пациентов с  метастатической болезнью

Сопутствующие заболевания определяются как наличие 1 заболевания, помимо основного (см. раздел 7). Число сопутствующих заболеваний растет с возрастом, однако он не всегда коррелирует с функциональными отклонениями. Существует несколько критериев для наиболее эффективного отбора пациентов, потенциально «подходящих» или «не подходящих» для проведения ХТ, и возраст не относится к данным критериям [10].

12.1.2. Пациенты, не подходящие для ХТ цисплатином

Группа EORTC провела первое рандомизированное исследование II–III фазы для пациентов с переходно-клеточным раком, «не подходящих» для ХТ цисплатином [11]. Критериями для определения «подходящих» и «неподходящих» пациентов были:

• «подходящие» — СКФ >60 мл/мин и общее состояние по шкале ECOG 0–1;
• «неподходящие» — СКФ < 60 мл/мин и/или общее состояние по шкале ECOG 2.

Недавно проведенный международный опрос экспертов по РМП [12] стал основой для консенсуса по тому, как классифицировать пациентов, не подходящих к ХТ цисплатином. У больных должно быть наличие, как минимум, одного критерия: общее состояние по шкале EGOG >1; СКФ <60 мл/мин; потеря слуха по данным аудиометрии и периферическая нейропатия > 2 степени; сердечная недостаточность III класса по NYHA (Нью-Йоркской ассоциации сердца) [13].

Более чем у 50% пациентов с переходно-клеточным РМП выявляются противопоказания к ХТ цисплатином [14–17].

Оценка функции почек имеет огромное значение у пациентов с РМП. При расчете клиренса креатинина (по суточной моче) по современным формулам есть риск недооценки показателей у больных старше 65 лет по сравнению с измеренным клиренсом [14,18].

12.2. Монохимиотерапия

Обнаружены различия в объективном ответе на проведение ХТ 1-й линии одним препаратом. В нескольких исследованиях II фазы получены наиболее убедительные данные с частотой объективного ответа для ХТ гемцитабином 1-й и 2-й линии около 25% [19, 20]. Ответ на ХТ одним препаратом, как правило, непродолжителен, а полные эффекты редки. Следует отметить отсутствие сообщений о длительных периодах времени без прогрессирования при проведении ХТ одним препаратом. Медиана общей выживаемости у таких больных составляет 6–9 мес. У больных с общим состоянием по шкале ВОЗ 3–4 независимо от наличия дополнительных отрицательных прогностических факторов не отмечается улучшения на фоне комбинированной ХТ. Наиболее адекватным подходом для этой группы пациентов считается проведение наилучшего поддерживающего лечения (симптоматическая терапия) или, как максимум, ХТ одним препаратом.

12.3. Стандартная химиотерапия 1-й линии у больных без противопоказаний

Использование цисплатинсодержащих комбинаций химиопрепаратов считается стандартом лечения, начиная с конца 80-х годов прошлого столетия (для обзора см. [21]). Применение схем MVAC и GC способствует увеличению медианы общей выживаемости до 14,8 и 13,8 мес соответственно по сравнению с  монотерапией и более ранними схемами ХТ. Не выявлено превосходства ни одной из этих двух комбинаций, однако, несмотря на то что сравнения их равнозначности не проводили, частота объективных ответов составила 46 и 49 % для MVAC и GC соответственно. Показатели долгосрочной выживаемости также подтверждают эквивалентность этих режимов [22]. Основное различие между описанными схемами заключается в переносимости данных режимов. Более низкая токсичность GC [23] позволила сделать его стандартом лечения [24]. MVAC лучше переносится при его комбинировании с препаратами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) [24, 25].

Высокодозный режим MVAC с поддержкой ГКСФ менее токсичен и более эффективен, чем стандартная схема MVAC, в переводе на интенсивность доз препаратов, в отношении объективных эффектов и уровня 2-летней общей выживаемости. Тем не менее статистически значимые различия медианы выживаемости между этими режимами отсутствуют [26, 27].

Применение цисплатинсодержащей комбинированной ХТ продемонстрировало хорошие результаты при любой распространенности опухолевого процесса, однако наибольшая эффективность отмечалась при поражении регионарных ЛУ. При проведении ХТ по схеме MVAC в классическом и высокодозном режимах у пациентов с поражением забрюшинных ЛУ положительный эффект был достигнут в 66 и 77 % случаев, а при наличии отдаленных метастазов — в 29 и 33 % соответственно [26]. Распространенность опухолевого процесса также влияет на показатели отдаленной выживаемости. При поражении только ЛУ 5-летняя выживаемость составила 20,9 %, тогда как при наличии висцеральных метастазов — лишь 6,8 % [22].

Дальнейшая интенсификации режимов путем применения новых триплетов PCG (паклитаксел, цисплатин и гемцитабин) не привела к статистически значимому улучшению общей выживаемости в популяции «намерение лечиться» в крупном рандомизированном исследовании III фазы, в котором сравнивали PCG и GC [28]. Общая частота ответа была выше в группе триплетного режима (56 и 44%; p = 0,0031), тенденция к улучшению общей выживаемости в популяции «намерение лечить» (15,8 и 12,7 мес, ОР = 0,85, p = 0,075) стала статистически значимой у пациентов, отвечающих критериям включения. Добавление паклитаксела к GC не вызывает дополнительных серьезных нежелательных явлений. Частота нейтропении 4-й  степени была выше (35,8 и 20% для GC), так же как и фебрильной нейтропении (13,2 и 4,3%), с более частой необходимостью применения G-CSF (17 и 11%). При терапии GC выше частота тромбоцитопении 4-й степени и кровотечения, связанного с тромбоцитопенией (11,4 и 6,8%). PCG —дополнительный вариант ХТ 1-й линии при переходно-клеточном РМП.

12.4. Химиотерапия с включением карбоплатина у больных без противопоказаний

Эквивалентность схем с включением карбоплатина и цисплатинсодержащих комбинаций не доказана. В нескольких рандомизированных исследованиях II фазы, посвященных сравнению различных комбинаций с карбоплатином или цисплатином, в группах карбоплатина показаны более низкий уровень ответа и более низкая общая выживаемость [29].

12.5. Неплатиновые комбинации химиотерапии

Использование комбинации гемцитабина и паклитаксела в различных режимах изучалось как в 1-й, так и во 2-й линиях терапии. За исключением серьезной легочной токсичности, отмеченной при еженедельном назначении обоих препаратов, эта комбинация показала хорошую переносимость с частотой объективного ответа на уровне 38–60 % в обеих линиях ХТ. Из-за отсутствия рандомизированного сравнения стандартной цисплатинсодержащей ХТ с неплатиновой комбинацией последняя не рекомендуется к применению в 1-й линии у больных, не имеющих противопоказаний к проведению ХТ цисплатином [30–37].

12.6. Химиотерапия у больных с противопоказаниями

До 50 % больных противопоказано проведение ХТ с включением цисплатина [13]. Организация EORTC недавно провела первое рандомизированное исследование II–III фазы в этой области, в котором сравнивали эффективность схем метотрексат/карбоплатин/винбластин (M-CAVI) и карбоплатин/гемцитабин (Carbo/Gem) у больных, имеющих противопоказания к назначению цисплатина. Оба режима были активными. Острая токсичность тяжелой степени развилась у 13,6 % пациентов, получавших схему Carbo/Gem, и 23 % больных, получавших схему M-CAVI, при этом показатели общего ответа составили 42 и 30 % соответственно. Последующий анализ показал, что у пациентов с показателем общего состояния по шкале ECOG 2 и нарушением функции почек проведение комбинированной ХТ дает ограниченный эффект [11]. Показатели общего ответа и острой токсичности тяжелой степени составили по 26 % для 1-й группы, 20 и 24 % — для 2-й [11]. Данные результаты подтверждены в последних исследованиях III фазы [6].

12.7. Вторая линия химиотерапии

На сегодняшний день данные по 2-й линии ХТ варьируют, и недавно были установлены прогностические факторы (см. 12.1) [9]. Обоснованной стратегией считается повторное назначение ХТ пациентам с чувствительностью к цисплатину при прогрессировании не менее чем через 6–12 мес после комбинированной цисплатинсодержащей ХТ 1-й линии.

По данным небольших исследований II фазы, объективный ответ на ХТ 2-й линии паклитакселом (еженедельно), доцетакселом, наб-паклитакселом [38], оксалиплатином, ифосфамидом, топотеканом, лапатинибом, гефитинибом и бортезомибом находится в пределах 0–28 % [20]. Хотя при использовании гемцитабина во 2-й линии ХТ также отмечался прекрасный результат [19], большинство больных уже получали этот препарат в схемах 1-й линии терапии.

Объективный ответ при назначении паклитаксела/гемцитабина показан у 38–60 % больных, в зависимости от отбора больных. К настоящему времени не проводилось ни одного рандомизированного исследования III фазы, в котором была бы правильная группа сравнения для оценки клинической значимости и преимущества в общей выживаемости при использовании данной комбинации во 2-й линии ХТ [2, 36, 39].

Применение винфлунина, нового препарата 3-го поколения группы винкалкалоидов, сопровождалось достижением объективного ответа на уровне 18 %, а показатель стабилизации заболевания составил 67 % [40]. Недавно опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы, в котором сравнивали эффективность винфлунина в сочетании с BSC и только BSC у пациентов с прогрессированием после комбинированной ХТ 1-й линии препаратами платины при метастатической болезни [41]. В исследовании были показаны небольшая эффективность (объективный ответ — 8,6 %), клинический эффект, хорошие показатели безопасности, и самое главное — преимущество в выживаемости в пользу винфлунина, которое было статистически значимым в группе больных, отвечающих критериям включения (но не в общей выборке). В отношении терапии 2-й линии при распространенном или метастатическом переходно-клеточном раке в этой работе представлены наиболее достоверные данные среди всех проведенных ранее исследований. В настоящее время винфлунин — единственный препарат 2-й линии, эффективность которого подтверждена; все другие препараты следует применять только в рамках клинических исследований.

12.8. Заболевание с небольшим распространением и оперативное лечение после химиотерапии

При назначении цисплатинсодержащей ХТ больным с метастазами только в регионарных ЛУ, находящимся в удовлетворительном общем состоянии и имеющим адекватную функцию почек, можно достичь прекрасного уровня ответа, в том числе высокой частоты полных эффектов, при этом у 20 % пациентов наблюдается длительная выживаемость без прогрессирования [22, 27, 42, 43]. Миграция стадии может играть роль в получении положительных результатов. Ретроспективное исследование по удалению резидуальной опухоли после достижения частичного или полного эффекта показало, что выполнение данных операций может способствовать увеличению безрецидивной выживаемости у отдельных пациентов [44–46].

12.9. Лечение костных метастазов

Метастатическое поражение костей (МПК) отмечается у 30–40 % больных распространенным/метастатическим переходно-клеточным раком [47]. Костные осложнения, развивающиеся вследствие наличия МПК, сопровождаются сильными болями и ухудшением качества жизни, а также связаны с высоким уровнем смертности [48]. Применение бисфосфонатов позволяет уменьшить и отсрочить возникновение костных осложнений, вызванных развитием метастазов, благодаря ингибированию резорбции кости. Таким образом, пациентам с МПК независимо от вида рака рекомендуется назначать лечение бисфосфонатами [80].

В небольшом пилотном исследовании, включавшем пациентов с РМП, наблюдалось более позднее развитие скелетных осложнений [49]. Денозумаб — цельное моноклональное антитело человека, которое связывает и нейтрализует RANKL (лиганд рецептора активатора ядерного фактора-KB), тем самым ингибируя функцию остеокластов и предотвращая генерализованную резорбцию костей и местную деструкцию костей. Денозумаб не уступает золендроновой кислоте в профилактике или замедлении развития костных осложнений, включая пациентов с переходно-клеточным раком [50]. Денозумаб недавно был одобрен Европейским медицинским агентством для лечения пациентов с метастазами солидных опухолей в кости. У всех пациентов с МПК вне зависимости от типа первичной опухоли необходимо рассматривать терапию, направленную на защиту костной ткани [48].

Необходимо информировать больных, которые получают золендроновую кислоту или денозумаб, о возможных побочных эффектах и проведении профилактики остеонекроза нижней челюсти и гипокальциемии, которые чаще встречаются на фоне денозумаба. Рекомендуется интенсивная терапия кальцием и витамином D. Дозировку золендроновой кислоты следует определять в соответствии с официальными рекомендациями и с учетом выявленных нарушений [51]. Для денозумаба не требуется коррекциb дозы в зависимости от функции почек.

12.10. Выводы и рекомендации по метастатической болезни (табл. 12.1, 12.2)

12.11. Биомаркеры

Статистически относительно невысокие показатели контроля над опухолью наряду со спорадически прекрасными ответами у некоторых пациентов с уротелиальным РМП вызвали необходимость исследования биомаркеров для оценки прогноза после операции и использования их как показаний для ХТ или для оценки ее эффективности. Большинство биомаркеров связано с ангиогенезом опухоли. В небольших (преимущественно ретроспективных) исследованиях оценивали микрососудистую плотность, изменение экспрессии опухолью  гена p53 [52], уровни сосудистого фактора роста эндотелия в крови [53] и основного фактора роста фибробластов в моче и тканях [54], содержание рецептора-3 (дикий и мутантный типы) фактора роста фибробластов в моче и тканях [55] и позднее открытого тромбоспондина-1 [56], выявляли циркулирующие опухолевые клетки [57, 58] и экспрессию генов лекарственной полирезистентности [59]. Несмотря на выраженный потенциал некоторых биомаркеров, ни один из них не имеет достаточной доказательной основы для применения в рутинной клинической практике (УД 3) (табл. 12.3).

1. ВВЕДЕНИЕ В ПРОБЛЕМУ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
2. КЛАССИФИКАЦИЯ
3. ДИАГНОСТИКА И СТАДИРОВАНИЕ
4. РЕЦИДИВ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ НЕИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
5. РАДИКАЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ И МЕТОДЫ ДЕРИВАЦИИ МОЧИ
6. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
7. НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ
8. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ИНВАЗИВНОМ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
9. СТРАТЕГИИ СОХРАНЕНИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПРИ ЛОКАЛИЗОВАННОЙ ОПУХОЛИ
10. АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
11. МЕТАСТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
12. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ
13. НАБЛЮДЕНИЕ