Рекомендации по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря. Стратегии сохранения мочевого пузыря при локализованной опухоли

Табл. 10.1. Рекомендации по ТУР

Таблица 10.2. Выводы по дистанционной ЛТ

Таблица 10.3. Рекомендации

Таблица 10.4. Выводы по ХТ

Таблица 10.5. Рекомендации

Таблица 10.6. Выводы по мультимодальному лечению ИРМП

Таблица 10.7. Рекомендации

10. СТРАТЕГИИ СОХРАНЕНИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПРИ ЛОКАЛИЗОВАННОЙ ОПУХОЛИ

10.1. Трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря

Почти половине пациентов с первоначальным диагнозом ИРМП стадии рТ0 или рТ1, подтвержденной при повторной резекции, после проведения только ТУР опухоли мочевого пузыря в дальнейшем требуется выполнение радикальной цистэктомии по поводу развития рецидива, при этом уровень смертности, связанной с заболеванием, в данной группе достигает 47 % [1, 2].

При проведении диагностической ТУР наличие или отсутствие рецидива считается ключевым моментом в выборе решения об отказе от выполнения радикальной цистэктомии [3, 4]. Недавно опубликованы результаты 15-летнего наблюдения в проспективном исследовании, проведенном Solsona [3] и включавшем 133 пациента после радикального ТУР мочевого пузыря с отрицательным результатом биопсии [5]. Больным регулярно выполнялась цистоскопия с биопсией и в зависимости от результата проводилось дополнительное лечение. Только в 6,7% случаев при первичном ТУР стадия была недооценена, у 30% больных были рецидив неинвазивного РМП и им проводилась внутрипузырная терапия, у 30% отмечалось прогрессирование (n=40), 27 из них умерли от РМП. Показатели 5-, 10- и 15-летней канцер-специфической выживаемости составили 81,9; 79,5 и 76,7% соответственно, а выживаемости без прогрессирования при сохраненном мочевом пузыре — 85,5; 64,9 и 57,8%.

Таким образом, применение только ТУР в качестве терапевтического подхода возможно при наличии опухолей, рост которых ограничен поверхностным мышечным слоем, а также в том случае, если при осуществлении диагностических биопсий не обнаруживается остаточная опухоль [6]. ТУР следует использовать в качестве единственного лечебного метода только у больных, отказывающихся от выполнения открытой операции или имеющих противопоказания к цистэктомии и комбинированной терапии для сохранения мочевого пузыря [7].

10.2. Дистанционная лучевая терапия

Поля облучения обычно включают только мочевой пузырь с запасом 1,5–2 см, при этом предполагается обязательное движение органов [1–4]. Ни разу не было продемонстрировано повышения эффективности ЛТ при увеличении полей облучения. СОД ЛТ при РМП составляет 60–66 Гр, после чего проводят дополнительное облучение мочевого пузыря или внутриполостную БТ. Ежедневная доза обычно составляет 1,8–2 Гр, при этом курс ЛТ не следует растягивать более чем на 6–7 нед — таким образом минимизируется возможность возникновения репопуляции опухолевых клеток. Использование современных стандартов и методов ЛТ приводит к развитию тяжелых поздних осложнений менее чем у 5 % больных, у которых отсутствуют признаки наличия опухоли [5–9]. Помимо эффективности применения ЛТ, к важным прогностическим факторам результатов лечения относят следующие:

• размер опухоли;
• наличие  гидронефроза;
• завершенность предшествующей ТУР МП.

Уровень 5-летней общей выживаемости у больных ИРМП находится в пределах 30–60% в зависимости от достижения полного ответа на предшествующую ЛТ, при этом выживаемость, связанная с заболеванием, составляет от 20 до 50 % [10–14].

Прогностические факторы успешного лечения изучались в исследовании, проведенном одной итальянской клиникой и включавшем 459 пациентов, получавших ЛТ (примерно 30 % из них были в тяжелом состоянии с РМП стадии Т1), со средним периодом наблюдения 4,4 года. С помощью многовариантного анализа выживаемости установлены следующие статистически значимые факторы:

• возраст;
• категория Т (для всех показателей эффективности лечения);
• доза облучения опухоли (только для показателей безрецидивной выживаемости) [15].

С учетом данных доступных исследований был выполнен Кокрейновский анализ, продемонстрировавший, что проведение радикальной цистэктомии приводит к улучшению общей выживаемости по сравнению с применением только ЛТ [16].

ДЛТ может служить альтернативным методом лечения для пациентов с противопоказаниями к выполнению радикальной операции. Это было показано на примере группы, состоявшей из 92 пожилых или ослабленных пациентов (медиана возраста — 79 лет) с РМП стадии Т2N0–1М0. СОД — 55 Гр за 4 нед. Частота достижения полной ремиссии по данным цистоскопии через 3 мес составила 78 %, 3-летняя выживаемость без местного рецидива — 56 %, а 3-летняя общая выживаемость — 36 %. У 81 % пациентов емкость мочевого пузыря была сопоставима с показателями до начала лечения [17].

Схожие отдаленные результаты получены Chung и соавт. [18]. Всего 340 пациентов с ИРМП проводилась только ДЛТ, ДЛТ с одновременной ХТ или неоадъювантная ХТ с последующей ДЛТ. Общая частота полного ответа составила 55%, а 10-летняя болезнь-специфическая и общая выживаемость — 35 и 19% соответственно. Полный ответ в группе только ДЛТ наблюдался в 64% случаев, в группе ДЛТ с одновременной ХТ — в 79% (n=36), а в группе неоадъювантной ХТ — в 52% (n=57), хотя в последней группе у большинства больных были стадии T3 и T4. Молодой возраст, более низкая стадия опухоли и отсутствие карциномы in situ статистически значимо коррелировали с улучшением выживаемости. Так, в группе с РМП стадии T2 5-летняя общая выживаемость составила 44%, а болезнь-специфическая — 58%. Плохим прогностическим фактором было развитие рецидива в течение 2–3 лет. Авторы пришли к выводу, что проведение ДЛТ в виде монотерапии обосновано только у тщательно отобранных пациентов.

10.2.1. Выводы и рекомендации по дистанционной лучевой терапии (табл. 10.2, 10.3)

10.3. Химиотерапия

Сама по себе ХТ, как правило, не приводит к достижению стойких полных ремиссий. В ряде исследований сообщается о том, что частота полного ответа при ХТ достигает 56 %, но к данному показателю следует относиться взвешенно, поскольку возможность допуска ошибки при стадировании превышает 60 % [1, 2]. Ответ на ХТ считается прогностическим фактором результатов лечения и продолжительности жизни [3], хотя его точность может снижаться в случае, если не были учтены все показания и противопоказания.

В нескольких проспективных исследованиях были представлены результаты ХТ при операбельных (неоадъювантный метод) и неоперабельных первичных опухолях [4–7]. В ходе проведения ряда проспективных исследований после применения 2–3 циклов неоадъювантной ХТ MVAC (метотрексат, винбластин, адриамицин) или CMV (цисплатин, метотрексат, винбластин) наблюдалось снижение стадии первичной опухоли [4–6]. В исследованиях II и III фазы полный морфологический ответ первичной опухоли мочевого пузыря был достигнут в 12–15 % случаев после ХТ MVAC и в 12–22 % — после GC (гемцитабин, цисплатин) [4–6, 8–16]. В последних исследованиях при проведении неоадъювантного курса ХТ GC в сочетании с радикальной цистэктомией показан меньший процент отрицательных результатов морфологического исследования, что может объясняться недостаточной плотностью дозы и нецелесообразно отстроченной операцией [17]. Эффективность терапии с сохранением мочевого пузыря оценивают только при помощи цистоскопии, КТ и тщательного наблюдения. Этому подходу свойственна неточность в определении стадии, вследствие чего существует риск развития местного рецидива и/ или последующего метастазирования.

В тщательно отобранных случаях стратегия сохранения мочевого пузыря, включающая ТУР и системную цисплатинсодержащую ХТ (желательно с MVAC), позволяет получить длительную выживаемость с сохраненным мочевым пузырем [18]. Тем не менее этот метод нельзя рекомендовать для применения в клинической практике.

10.3.1. Выводы и рекомендации по химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря (табл. 10.4, 10.5)

10.4. Мультимодальная стратегия сохранения мочевого пузыря

Комбинированный подход к лечению ИРМП включает ТУР первичной опухоли, ХТ и ЛТ [1, 2].Обоснование для выполнения ТУР и ЛТ —достижение локального контроля над опухолью, а целью проведения системной ХТ, чаще всего с применением метотрексата, цисплатина и винбластина (MCV), считается элиминация микрометастазов. Во многие протоколы входит использование цисплатина и/или 5-фторурацила, а с недавнего времени и гемцитабина в комбинации с ЛТ, поскольку они выступают в роли радиосенсибилизирующих препаратов. Частота полного ответа после проведения ТУР с последующей ХТ на основе цисплатина в комбинации с ЛТ составляет 60–80%.

В небольшом исследовании I/II фазы особо подчеркивалась роль гемцитабина в комбинированной терапии, с 5-летней общей выживаемостью 70,1%, и болезнь-специфической выживаемостью 78,9% [3].

В другом исследовании со средним периодом наблюдения 42 мес сравнивали ТУР + химиолучевую терапию (n=331) и ТУР + ЛТ (n=142) [4]. В целом частота полного ответа была высокой (70,4%), однако в группе химиолучевой терапии показано выраженное преимущество в выживаемости (медиана 70 мес) по сравнению с группой ЛТ (медиана 28,5 мес). Отдаленные результаты зависят от стадии, лимфатической инвазии, наличия резидуальной опухоли и первоначального ответа, который оценивали при повторном ТУР.

Важность радикальности первичного ТУР также подтверждена в японском исследовании, включавшем 82 пациентов, которым выполняли ТУР в комбинации с химиолучевой терапией [5]. Первоначальная морфологическая полная ремиссия была относительно низкой (39%) при отсутствии радикального первичного ТУР. Клинические показатели полного ответа (84%) и выживаемости (5-летняя общая 77,7%, без прогрессирования — 64,5%) были высокими, хотя некоторым больным проводилась спасительная терапия. У пациентов с первичным РМП стадии cT2 отмечалась статистически значимо более высокая выживаемость по сравнению с больными со стадией cT3-4 и рецидивным РМП.

В ряде небольших серий подтверждена потенциальная эффективность мультимодального лечения [6–9]. Показатели 5-летней общей выживаемости составили около 70%, хотя протоколы лечения и критерии отбора больных различались между исследованиями. Прогноз пациентов с рецидивом РМП и прогрессированием неинвазивного рака до инвазивного был неблагоприятным. Низкая стадия и радикальный ТУР остаются важными прогностическими факторами. Пациентам, у которых на фоне комбинированной терапии не достигнуто полного ответа, рекомендуется выполнять раннюю цистэктомию. Примерно 40–45% больных могут прожить 4–5 лет с сохраненным мочевым пузырем [2].

В исследованиях по мультимодальной стратегии сохранения мочевого пузыря и цистэктомии получены сравнимые отдаленные показатели 5-летней выживаемости на уровне 50–60%. Тем не менее эти два подхода никогда напрямую не сравнивались, к тому же для проведения исследований с использованием комбинированного лечения необходим тщательный отбор пациентов [2, 10–12].

Мультимодальные стратегии сохранения мочевого пузыря требуют очень тесного взаимодействия разных специалистов и высокого уровня комплаентности пациента. Даже при достижении полного ответа на фоне мультимодальной терапии мочевой пузырь остается потенциальным источником рецидива. Примерно у половины больных можно безопасно сохранить мочевой пузырь. Важным прогностическим признаком служит отсутствие опухоли (статус Т0) при повторных ТУР первичной опухоли с проведением последующего химиолучевого лечения. Однако даже в этом случае сохраняется пожизненный риск возникновения внутрипузырных рецидивов опухоли, что требует тщательного наблюдения и осуществления множественных инвазивных процедур.Установлено, что задержка в выполнении цистэктомии из-за проведения мультимодальной терапии повышает риск поражения ЛУ на 26%, поэтому цистэктомия становится необходимой при неэффективности органосохраняющего лечения.

10.4.1. Выводы и рекомендации по мультимодальному лечению ИРМП (табл. 10.6, 10.7)

1. ВВЕДЕНИЕ В ПРОБЛЕМУ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
2. КЛАССИФИКАЦИЯ
3. ДИАГНОСТИКА И СТАДИРОВАНИЕ
4. РЕЦИДИВ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ НЕИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
5. РАДИКАЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ И МЕТОДЫ ДЕРИВАЦИИ МОЧИ
6. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
7. НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ
8. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ИНВАЗИВНОМ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
9. СТРАТЕГИИ СОХРАНЕНИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПРИ ЛОКАЛИЗОВАННОЙ ОПУХОЛИ
10. АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
11. МЕТАСТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
12. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ
13. НАБЛЮДЕНИЕ