Рекомендации по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря. Неоадъювантная химиотерапия

Таблица 6.1. Выводы о неоадъювантной ХТ

Таблица 6.2. Рекомендации по неоадъювантной ХТ

6. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ

6.1. Введение

Стандартом лечения ИРМП считается выполнение радикальной цистэктомии. Однако данный «золотой стандарт» обеспечивает 5-летнюю выживаемость только у 50 % больных [1–5]. В связи с этим, начиная с 1980-х гг., для улучшения подобных неудовлетворительных результатов используют периоперационную ХТ. Несмотря на результаты крупных рандомизированных исследований III фазы и научных данных высокого уровня в поддержку неоадъювантной ХТ, она по-прежнему редко применяется [6, 7].

ХТ, которую проводят пациентам с операбельным переходно-клеточным РМП и отсутствием данных о поражении ЛУ до выполнения запланированного хирургического лечения, имеет ряд преимуществ и недостатков.

• ХТ проводится на ранних этапах, когда, как предполагается, вероятность распространения микрометастазов низкая;
• потенциальное отражение чувствительности к химиопрепаратам in vivo;
• переносимость ХТ и комплаентность больных до выполнения цистэктомии лучше, чем после ее осуществления;
• может наблюдаться ответ на неоадъювантную терапию, после которой определяются благоприятные патологические характеристики, преимущественно в виде достижении стадии pT0, отсутствия поражения ЛУ и отрицательного края резекции;
• выполнение отсроченной цистэктомии может ухудшить результаты лечения больных с нечувствительными к проведению ХТ опухолями [8, 9], хотя в опубликованных исследованиях по отрицательному влиянию отсроченной цистэктомии оценивали только пациентов, не получавших химиотерапию. К настоящему времени не проводилось исследований или крупных серий, в которых было бы показано, что отсроченное проведение цистэктомии из-за проведения неоадъювантной ХТ оказывает отрицательное влияние на выживаемость.

Неоадъювантная ХТ не влияет на частоту послеоперационных осложнений. В рандомизированном исследовании в обеих группах (с неоадъювантной ХТ и без нее) отмечалась одинаковая частота послеоперационных осложнений III–IV степени [10]. По результатам объединенных исследований NCS1 и NCS2, проведенных Nordic collaborative group (n = 620), установлено, что применение неоадъювантной ХТ не способствовало снижению числа проводимых цистэктомий. Анализ, выполненный в соответствии с исходно назначенным лечением, показал, что цистэктомия проводилась 86 % больным экспериментальной группы и 87 % — контрольной, а 71 % пациентов получили все 3 курса ХТ [11].

• Клиническое стадирование с использованием бимануальной пальпации, КТ или МРТ часто приводит к завышению либо занижению стадии РМП с диагностической точностью всего 70% [12, 13]. Возможным отрицательным последствием считается избыточное лечение.
• Неоадъювантную ХТ необходимо проводить только больным, которые подходят для режимов на основе цисплатина, поскольку другие комбинации (или монотерапия) дают более низкие результаты при метастатическом РМП, и они недостаточно изучены в режиме неоадъювантной ХТ [14–27].

6.2. Роль методов визуализации и биомаркеров для отбора кандидатов

В небольших опубликованных сериях, в которых предпринимались попытки определить пациентов, у которых адъювантная ХТ будет наиболее эффективна, показано, что ответ после двух циклов ХТ коррелирует с исходом. К настоящему времени нельзя дать четких рекомендаций [28,29].

Определение стабилизации заболевания после двух циклов неоадъювантной ХТ также требует уточнения. Для выявления прогрессирования на фоне ХТ во многих клиниках используют методы визуализации, несмотря на отсутствие опубликованных данных, подтверждающих их клиническую значимость.

У пациентов, у которых наблюдается ответ на неоадъювантную ХТ и особенно у больных с полным ответом (pT0 N0), она оказывает большое положительное влияние на общую выживаемость [30].

Риск перелечивания пациентов, у которых нет ответа на ХТ, и больных, которым она не показана (без микрометастазов) , считается основным недостатком неоадъювантной (и адъювантной) ХТ. В идеале до ХТ использование молекулярного профиля опухоли по препаратам, полученным при ТУР, позволит отобрать пациентов на неоадъювантную ХТ [31, 32] (см. раздел по биомаркерам).

Кроме того, изучается применение методов визуализации для раннего выявления пациентов с ответом на ХТ во время лечения. Тем не менее к настоящему времени ни ПЭТ, ни КТ или стандартная МРТ не позволяют точно прогнозировать ответ на ХТ [28, 29]. МРТ с быстрым динамическим контрастированием сравнивали со стандартной МРТ до и после двух, четырех и шести циклов химиотерапии MVAC [33]. Различия по ответу на ХТ не были статистически значимыми. Авторы пришли к выводу, что после двух циклов МРТ с динамическим контрастированием позволило определить 13 из 14 больных с ответом на ХТ и 8 пациентов, у которых она была неэффективна. Тем не менее эти результаты необходимо подтвердить и проверить в более крупных исследованиях.

В целом, при наличии метастазов измеряемые очаги оцениваются согласно критериям ответа [34]. В условиях неоадъювантной ХТ единственный измеряемый очаг — это первичная опухоль, а при адъювантной ХТ измеряемые очаги отсутствуют.

6.3. Роль методов визуализации и биомаркеров для отбора кандидатов

В результате проведения ряда рандомизированных исследований III фазы, посвященных вопросу о влиянии неоадъювантной ХТ на улучшение выживаемости, получены противоречивые данные [14–24, 35–40].

Различия в планах исследований были связаны в основном с характером ХТ (монотерапия цисплатином или комбинированная ХТ) и числом запланированных курсов. Со статистической точки зрения, исследования различались размерами выборки, характеристиками пациентов (например, допускалось клиническое стадирование критерия Т) и методами радикального лечения (цистэктомия и/или ЛТ). У пациентов не должно было быть противопоказаний к ХТ цисплатином. В результате отсутствия четких критериев, даже несмотря на проведение значительного числа рандомизированных исследований, было выполнено 3 мета-анализа, посвященных решению важного вопроса: влияет ли неоадъювантная ХТ на увеличение продолжительности жизни [25–27] ?

• В первый мета-анализ, опубликованный в 2003 г. [25], вошло 10 рандомизированных исследований (за исключением результатов исследования INT-0080 [16]). В нем было показано снижение риска смерти на 13 %, что эквивалентно абсолютному преимуществу в 5 % через 5 лет (общая выживаемость увеличилась с 45 до 50 %).
• Второй мета-анализ, вышедший в 2004 г. [26], включил данные по общей выживаемости 2605 больных в 11 из 16 рандомизированных исследований. Было обнаружено статистически значимое снижение риска смерти (на 10 %), что соответствует абсолютному улучшению общей выживаемости на 5 % (с 50 до 55 %).
• В последнем мета-анализе, опубликованном в 2005 г. [27], с обновленными данными по индивидуальной продолжительности жизни больных из 11 рандомизированных исследований (n = 3005) также наблюдалось статистически значимое увеличение общей выживаемости у пациентов, получавших неоадъювантную ХТ. Результаты этого анализа подтвердили ранее опубликованные данные: абсолютное улучшение 5-летней общей выживаемости на 5 %. В объединенном скандинавском исследовании было выявлено улучшение 5-летней общей выживаемости на 8 %, а в подгруппе больных со стадией Т3 — на 11 %, т. е. необходимо было провести лечение 9 пациентам [11]. Только применение цисплатинсодержащих схем ХТ в сочетании хотя бы с одним другим химиопрепаратом сопровождается клинически значимым эффектом [25, 27]; исследовали следующие режимы: MVA(E)C, CMV, CM, цисплатин/адриамицин, цисплатин/5-фторурацил и CarboMV. В настоящее время остается невыясненным, обладают ли современные режимы ХТ такой эффективностью.

Обновленный анализ наиболее крупного рандомизированного исследования III фазы [14] с медианой наблюдения 8 лет подтвердил полученные ранее результаты и выявил несколько дополнительных интересных фактов:

• снижение риска смерти на 16%;
• улучшение 10-летней выживаемости с 30 до 36% при проведении неоадъювантной ХТ CMV;
• снижение частоты развития отдаленных метастазов;
• отсутствие преимущества в частоте местного рецидива и выживаемости без местного рецидива при проведении неоадъювантной ХТ CMV вне зависимости от типа радикального лечения.

Аксиомой служит то, что при небольших опухолях (Т2) число микрометастазов меньше, чем при более распространенных (Т3b–Т4b). При опухолях Т4 часто отмечается клиническая недооценка стадии, так как после выполнения цистэктомии при таких распространенных опухолях в материале нередко выявляют макрометастатические узлы [41]. Последние данные свидетельствуют в поддержку проведения неоадъювантной ХТ больным с Т2b–Т3b опухолями (ранее относились к стадии Т3), которая, как было показано, обеспечивает небольшое, но статистически значимое преимущество в отношении длительной выживаемости и снижения стадии заболевания [30].

6.1. Выводы и рекомендации по неоадъювантной химиотерапии (табл. 6.1, 6.2)

1. ВВЕДЕНИЕ В ПРОБЛЕМУ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
2. КЛАССИФИКАЦИЯ
3. ДИАГНОСТИКА И СТАДИРОВАНИЕ
4. РЕЦИДИВ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ НЕИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
5. РАДИКАЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ И МЕТОДЫ ДЕРИВАЦИИ МОЧИ
6. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
7. НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ
8. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ИНВАЗИВНОМ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
9. СТРАТЕГИИ СОХРАНЕНИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПРИ ЛОКАЛИЗОВАННОЙ ОПУХОЛИ
10. АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
11. МЕТАСТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
12. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ
13. НАБЛЮДЕНИЕ