Роль внеклеточных везикул в развитии эндотелиальной дисфункции при преэклампсии

Преэклампсия (ПЭ) остается наиболее тяжелым и опасным осложнением беременности и может приводить к системным нарушениям [1–3]. ПЭ является одним из ведущих факторов перинатальной заболеваемости во всем мире и на протяжении последнего десятилетия стабильно занимает 3–4-е место в структуре причин материнской заболеваемости и смертности [4, 5].

В развитии ПЭ задействовано множество различных механизмов. Кроме того, в настоящее время отсутствуют надежные диагностические тесты. Не случайно ПЭ, представляющая собой гетерогенное состояние, остается сложной для диагностики [6–8].

Традиционно считается, что ПЭ – заболевание, разрешающееся после рождения плаценты. Однако в ряде исследований показано, что эндотелиальная дисфункция продолжается в течение многих лет после эпизода ПЭ [9, 10]. У женщин, перенесших это заболевание, риск развития сердечно-сосудистых, цереброваскулярных, периферических сосудистых заболеваний увеличивается в два раза [11].

К распространенным осложнениям ПЭ относят маловодие, антенатальную гибель плода. У трети пациенток отмечается задержка роста плода, в два раза чаще регистрируются преждевременные роды [12, 13]. Дети, родившиеся от беременности, осложненной ПЭ, подвержены высокому риску развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и артериальной гипертензии в младенческом и раннем детском возрасте [14, 15].

Чаще ПЭ встречается у впервые беременных, риск ее развития повышается при многоплодной беременности. Факторами риска развития ПЭ также считаются ожирение, гестационный сахарный диабет, артериальная гипертензия, системная красная волчанка, юный и пожилой возраст матери [16–18].

Согласно результатам исследований этиологии ПЭ, выделяют две формы развития данного синдрома – плацентарную и материнскую [19]. При плацентарной форме ПЭ происходит дефект ремоделирования спиральных артерий, питающих плаценту, что в конечном итоге приводит к ишемии плаценты, ишемической реперфузии [20]. В результате высвобождаются плацентарные факторы, вызывающие системную эндотелиальную дисфункцию и воспалительную реакцию, а также формирование толерантности к фетальным аллоантигенам в организме матери. Дисбаланс в прооксидантно-оксидантной системе обусловливает развитие окислительного стресса у беременных. Ведущим фактором развития ПЭ считается артериальная гипертензия, контролируемая ренин-ангиотензин-альдостероновой системой [21, 22].

Как показывает анализ литературы, в последнее время интенсивно изучается активность экзосом плацентарного происхождения. Можно предположить, что перекрестные взаимодействия плацентарных и материнских клеток, опосредованные внеклеточными везикулами, способствуют возникновению и прогрессированию ПЭ. Не исключено, что у женщин, для которых основным источником заболевания являются внеклеточные везикулы, секретируемые плацентой, симптомы ПЭ могут проявляться на более ранних сроках беременности [23–26].

Экзосомы являются разновидностью внеклеточных везикул, дифференцируют их по происхождению и биогенезу, размерам и функциям. Внеклеточные везикулы (от 50 нм до 2 мм) секретируются различными видами клеток, включая человеческую плаценту, которая продуцирует широкий спектр везикул (экзосомы и микровезикулы) [27, 28].

Экзосомы и микровезикулы отличаются по размеру и способам формирования. Экзосомы меньше микровезикул (30–120 и 40–1000 нм соответственно), образуются в результате эндоцитоза мультивезикулярных тел и высвобождаются из клеток в результате экзоцитоза. Напротив, микровезикулы являются мембраносвязанными везикулами, которые выделяются из плазматической мембраны [29–31].

Поскольку роль внеклеточных везикул в патофизиологии ПЭ представляет новую область знаний, в литературе содержатся противоречивые данные.

Изменения, происходящие в циркулирующих внеклеточных везикулах, дают уникальную возможность изучения их как факторов риска ПЭ и влияния на функции материнских клеток и тканей до и во время беременности. Факторы риска развития ПЭ способны влиять на функционирование различных типов материнских клеток до беременности, о чем свидетельствуют изменения концентраций и биологически активного молекулярного содержимого циркулирующих микровезикул [32, 33]. Исследования микровезикул у небеременных позволяют предположить, что факторы риска развития ПЭ связаны с изменениями микровезикул, происходящих из эндотелиальных клеток сосудов, лейкоцитов и тромбоцитов [34, 35].

Анализ исследований показал, что эффекты факторов риска, связанных с ПЭ, аналогичны эффектам ПЭ в отношении эндотелиальных внеклеточных везикул. У женщин с факторами риска, обусловленными ПЭ, отмечаются повышенные концентрации внеклеточных везикул, происходящих из эндотелия, по сравнению с небеременными без этих факторов риска и/или женщинами с физиологически протекающей беременностью [36–40].

Плацента играет критическую роль в патофизиологии ПЭ [41]. Плацентарные трофобласты участвуют в ремоделировании спиральной артерии и дифференцируются в трофобласты и ворсинчатые трофобласты. Ворсинчатые трофобласты сливаются с образованием синцитиотрофобластов. Ворсины трофобласта проникают в дистальные части спиральных артерий, вытесняя эндотелиальные и гладкомышечные клетки материнских сосудов. Этот процесс превращает дистальные части спиральных артерий из узких сосудов в широкие каналы [42]. Кислородный градиент на ранних сроках беременности способствует проникновению ворсин трофобласта в спиральные артерии матки и ремоделированию спиральной артерии [43]. Предполагается, что плацентарные трофобластные внеклеточные везикулы (40–300 нм) также могут играть роль в ремоделировании спиральной артерии [44, 45]. Плацентарные экзосомы содержат сериновые протеазы и металлопротеазы [26]. Предполагается, что металлопротеазы, секретируемые трофобластами, могут способствовать инвазии трофобластов и ремоделированию внеклеточного матрикса в стенке сосудов [46, 47].

Аномальная плацентация у женщин с ПЭ способна увеличивать количество циркулирующих в крови плацентарных микровезикул. Исследования показали более высокие концентрации внеклеточных везикул синцитиотрофобластов с измененным содержанием липидов и белков у женщин с ранним началом или тяжелой ПЭ по сравнению с женщинами с физиологически протекающей беременностью [48, 49]. Кроме того, если при нормальной беременности частота апоптоза синцитиотрофобласта составляет 2–3%, на фоне ПЭ она возрастает до 5–6% [50]. Исходя из этого, исследователи пришли к заключению о более высоких концентрациях циркулирующих синцитиотрофобластных внеклеточных везикул у женщин с ПЭ по сравнению со здоровыми беременными [51]. Кроме того, у женщин с ранним началом ПЭ наблюдаются более высокие концентрации внеклеточных везикул, продуцируемых синцитиотрофобластом, чем у женщин с поздним началом ПЭ [52, 53].

Приходится констатировать, что состав и свойства плацентарных экзосом изучены недостаточно, поскольку в большинстве исследований использовали смесь всех внеклеточных везикул, а также выделяемых белков [54].

Изучение влияния внеклеточных везикул производных синцитиотрофобластов на материнские макрофаги позволит установить механизмы, с помощью которых регулируется активность макрофагов между матерью и плодом. Изучив роль материнских внеклеточных везикул в регуляции обмена трофобластов и иммунной активности на границе с плодом, можно будет назвать факторы, регулирующие динамику взаимодействия между матерью и плодом. Это в свою очередь определит роль взаимодействия внеклеточных везикул материнского и плацентарного происхождения для инициации и прогрессирования ПЭ.

Необходимы дальнейшие исследования для определения точных клеточных или молекулярных путей, стимулирующих выработку плацентарных внеклеточных везикул, которые могут способствовать развитию ПЭ. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.