Резолюция экспертного совещания «Возможности терапии нерезектабельной меланомы тройной комбинацией „вемурафениб/кобиметиниб/атезолизумаб“»

Применение комбинированной таргетной терапии ингибиторами BRAF и MEK стало стандартом лечения метастатической меланомы у пациентов с драйверной мутацией в гене BRAF V600. За десять лет, прошедших с момента регистрации первого таргетного препарата – BRAF-ингибитора вемурафениб, таргетная терапия на основании молекулярных мишеней доказала эффективность при метастатической меланоме [1]. Отличительной особенностью данного подхода является высокая эффективность и быстрая скорость развития ответа на терапию. По данным исследования co-BRIM, объективный ответ достигнут у 70% пациентов, а большая часть ответов зарегистрирована в первые восемь недель терапии [2]. Контроля над болезнью удается достичь у 88% пациентов, при этом профиль безопасности предсказуем и управляем [3].

Вместе с тем таргетная анти-BRAF-терапия имеет ряд ограничений. Одно из них – развитие резистентности [4]. Применение комбинированной таргетной терапии (комбинации ингибитора BRAF и ингибитора МЕК), в частности комбинации «вемурафениб + кобиметиниб», позволило снизить частоту развития резистентности, но полностью проблему не решило [2]. Доклинические и трансляционные данные демонстрируют иммунологические эффекты ингибиторов BRAF и MEK, включая приток CD4+ и CD8+ Т-клеток в опухоли, снижение количества регуляторных Т-клеток и супрессорных клеток миелоидного происхождения, повышение количества меланома-ассоциированных антигенов [5, 6].

Применение иммуноонкологических препаратов (анти-CTLA-4, анти-PD-1) при метастатической меланоме способствовало значимому увеличению выживаемости и улучшению качества жизни пациентов [7, 8]. На сегодняшний день зарегистрировано несколько схем применения как моно-, так и комбинированных режимов. Тем не менее от 40 до 60% пациентов являются первично резистентными к данному виду терапии [9].

Предполагается, что комбинация таргетной и иммунотерапии у пациентов с нерезектабельной/метастатической меланомой поможет добиться быстрого ответа за счет таргетной терапии, более длительного ответа за счет иммунотерапии, преодолеть резистентность к отдельным видам препаратов. Идея комбинации существующих методов таргетной и иммунной терапии для получения синергичного потенцирующего действия легла в основу исследований IMspire-150, Combi-I и Keynote-022, целью которых была оценка эффективности ингибиторов BRAF и MEK в комбинации с анти-PD-L1/анти-PD-1-антителами при нерезектабельной или метастатической меланоме. Дизайны исследований Combi-I (спартализумаб + дабрафениб + траметиниб), Keynote-022 (пембролизумаб + дабрафениб + траметиниб), IMspire-150 (атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб) схожи, первичные результаты имеют одинаковые тренды к преимуществу тройных схем над двойными, но статистическую гипотезу удалось доказать только в исследовании IMspire-150 [5, 10, 11].

В исследование IMspire-150 были включены пациенты с нерезектабельной или метастатической меланомой. Первичная конечная точка была достигнута: атезолизумаб в сочетании с вемурафенибом и кобиметинибом продемонстрировал статистически достоверное улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с комбинацией плацебо, вемурафениба и кобиметиниба.

Комбинация «атезолизумаб + кобиметиниб + вемурафениб» ассоциировалась со значительным улучшением ВБП по сравнению с плацебо (медиана ВБП: 15,1 против 10,6 месяца; отношение рисков (ОР) 0,78; р = 0,0249). Добавление атезолизумаба к комбинации вемурафениба и кобиметиниба способствовало значимому увеличению длительности ответа: медиана составила 21 месяц (15,1 – НО) по сравнению с вемурафенибом или кобиметинибом. Общий профиль безопасности соответствовал известным побочным эффектам каждого исследуемого лекарственного препарата отдельно и комбинации вемурафениба и кобиметиниба. Новых нежелательных явлений, обусловленных тройной комбинацией, не выявлено⁵.

В исследовании приняло участие 72 российских пациента. Исследователи отмечали удовлетворительную переносимость данной схемы терапии. Большое значение имеет возможность управлять нежелательными явлениями, а также наличие run-in-периода. Старт иммунотерапии атезолизумабом через 28 дней после начала терапии вемурафенибом и кобиметинибом дает возможность отсроченного назначения атезолизумаба, у лечащего врача появляется дополнительное время для принятия решения о добавлении третьего компонента к схеме лечения, исходя из переносимости таргетной терапии и доступности всех компонентов в лечебно-профилактическом учреждении. Подобная схема терапии имела успех, вероятно, благодаря известному подходу к последовательному назначению иммунопрепаратов на пике эффективности таргетных препаратов.

Предикторы ответа на комбинированную терапию служат еще одним важным инструментом, позволяющим на раннем этапе более обоснованно подходить к выбору имеющихся терапевтических опций для пациентов с нерезектабельной меланомой. В настоящий момент предиктором ответа на терапию, широко применяемым в клинической практике, является уровень лактатдегидрогеназы. Вопрос о необходимости PD-L1-тестирования для BRAF-положительных пациентов с метастатической меланомой остается открытым.

В исследовании IMspire-150 представлены результаты подгрупповых анализов, однако отсутствие в клинической практике некоторых из них (сигнатуры интерферона, инфильтрации лимфоцитами, мутационной нагрузки) затрудняет их использование в рутинной практике.

Среди пациентов с нерезектабельной меланомой можно выделить наиболее тяжелую популяцию. Это сложная группа пациентов с висцеральным кризом, которые ассоциируются с неудовлетворенной медицинской потребностью в терапии метастатической меланомы. К данной категории можно отнести пациентов с большой опухолевой массой, высокой скоростью прогрессирования, уровнем лактатдегидрогеназы, превышающим верхнюю границу нормы, и общим состоянием, при котором отсутствует положительный прогноз на последовательное назначение таргетной и иммунной терапии (ECOG > 0, множественные висцеральные метастазы, симптомные метастазы в центральной нервной системе). По мнению экспертов, применение тройной комбинации «атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб» может оказаться наиболее перспективным у пациентов указанного профиля. Эксперты также отметили возможность назначения тройной комбинации пациентам с BRAF+ нерезектабельной или метастатической меланомой при прогрессировании на фоне иммунотерапии в адъювантном режиме, а также прогрессировании на фоне иммунотерапии по поводу метастатического процесса. 

В настоящее время важен опыт ведения более тяжелых когорт пациентов с использованием тройной комбинации, поскольку, в соответствии с критериями включения, в клинических исследованиях тройных комбинаций IMspire150, Combi-I и Keynote-022 преобладали относительно стабильные пациенты, без метастазов в центральной нервной системе, с удовлетворительным соматическим статусом (ECOG 0–1).