Современные методы диагностики и лечения в аллергологии

Рис. 1. Результаты скарификационных кожных тестов

Рис. 2. Результаты дополнительного обследования с определением специфических IgE к аллергокомпонентам березы, тимофеевки, полыни на аппарате Phadia 250

Введение

Среди терапевтических вмешательств, используемых в аллергологии, аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) занимает особое место. В настоящее время АСИТ считается методом, отвечающим требованиям клинической практики с точки зрения достижения лучших результатов и высокого качества лечения. Если под качеством лечения понимать соответствие проведенных мероприятий стандартам, а именно безопасность, приемлемость с точки зрения затрачиваемых средств, влияние на снижение смертности, заболеваемости, инвалидизации, то современную практическую АСИТ по праву можно отнести к золотому стандарту лечения атопического заболевания у взрослых и детей [1]. Учитывая, что АСИТ – длительный (от трех до пяти лет) и дорогостоящий метод лечения, при его планировании необходимо определить ведущий «виновный» аллерген. У ряда пациентов достаточно подробного сбора анамнеза и проведения традиционного аллергообследования (кожные пробы и/или определение специфических иммуноглобулинов (sIg) E) (как, например, в случае аллергии на пыльцу растений с четко определенными сроками пыления). Однако диагностика усложняется, когда при выполнении диагностических тестов на основе аллергенных экстрактов пациент демонстрирует поливалентную сенсибилизацию. Такие ситуации не редки.

Согласно определению Всемирной организации по изучению аллергии (World Allergy Organisation), под полисенсибилизацией понимают сенсибилизацию к двум и более аллергенам, подтвержденную sIgE или положительными кожными пробами. Понятие полисенсибилизации включает перекрестную реактивность, когда один и тот же sIgE связывается с различными аллергенами, имеющими сходную структуру, и ко-сенсибилизацию – одновременное присутствие различных sIgE, реагирующих с аллергенами, не имеющими сходной структуры [2]. Задача аллерголога заключается в установлении причинно-значимого аллергена, определяющего клиническую симптоматику у конкретного пациента. Правильно выполненные кожные пробы высокоспецифичны и высокочувствительны при диагностике сенсибилизации к аэроаллергенам. Вместе с тем положительные результаты кожных проб не всегда коррелируют с наличием и выраженностью клинических симптомов заболевания. Не стоит забывать и о том, что к одним аллергенам сенсибилизация лучше выявляется при проведении кожных проб, к другим – при определении sIgE [3]. При полисенсибилизации, подтвержденной результатами кожных проб, целесообразно рассмотреть возможность проведения компонентной молекулярной аллергодиагностики для выявления истинной сенсибилизации, выделения причинно-значимого аллергена и решить вопрос о проведении АСИТ. Этот метод диагностики позволяет аллергологу определить истинный спектр сенсибилизации и назначить АСИТ.

Клинический случай 1

Пациентка П., 46 лет, обратилась к аллергологу с жалобами на заложенность носа, ринорею, чихание, слезотечение, отечность и зуд век, покраснение конъюнктивы в период с конца марта до конца сентября, высыпания и першение в горле при употреблении в пищу персиков, черешни, орехов. Со слов пациентки, симптомы ринита и конъюнктивита максимально выражены в мае. Из анамнеза: около 20 лет назад впервые имели место ринорея, слезотечение в весенний период. Позже выявлена сенсибилизация к пыльце деревьев. Курс АСИТ водно-солевыми аллергенами пыльцы березы и лещины оказался эффективным. Однако в течение последних восьми лет симптомы поллиноза беспокоят и весной, и летом. Присоединились симптомы крапивницы (при употреблении косточковых и орехов). Пациентка получала симптоматическую терапию интраназальными глюкокортикостероидами (ИГКС), антигистаминными средствами. Не курит. Лекарственной аллергии нет. Сопутствующие заболевания отсутствуют. При осмотре: кожа и видимые слизистые оболочки чистые, бледно-розовые. Отеков нет. Носовое дыхание затруднено с обеих сторон. Над легкими везикулярное дыхание. Частота дыхательных движений (ЧДД) – 16 в минуту. Тоны ясные. Пульс – 76 в минуту. Живот мягкий, безболезненный. Менструации с 13 лет, цикл 28 дней, регулярный, безболезненный. При обследовании: общий анализ крови развернутый, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, анализ крови на гормоны щитовидной железы, флюорография – без патологических изменений. Спирометрия: нарушений бронхиальной проходимости не выявлено, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) – 98%. Проведено специфическое аллергологическое обследование: результаты скарификационных кожных тестов показали сенсибилизацию к смеси пыльцы деревьев 6 × 7 мм (++), пыльцы злаковых трав 5 × 7 мм (++), пыльцы сорных трав 5 × 7 мм (++) (рис. 1). Диагноз: аллергический персистирующий ринит; аллергический конъюнктивит; сенсибилизация к пыльце деревьев, злаковых и сорных трав; перекрестная пищевая аллергия к косточковым и орехам с клиническими проявлениями крапивницы. Целесообразна АСИТ, но оценка по кожным пробам для выбора аллергена и проведения иммунотерапии затруднена.

Больной провели дополнительное обследование с определением специфических IgE к аллергокомпонентам березы, тимофеевки, полыни на аппарате Phadia 250. Показатели компонентной аллергодиагностики: rBet v1 > 100 ЕдА/мл, rBet v2, rBet v4 – 7,72 ЕдА/мл, rPhl p1 – 5,56 ЕдА/мл, rPhl p7 – 5,56 ЕдА/мл, rPhl p12 – 4,61 ЕдА/мл, nArt v1 – 6,03 ЕдА/мл (рис. 2).

Итак, самый высокий уровень sIgE (> 100 ЕдА/мл) выявлен к главному белку аллергена березы Bet v1, что свидетельствует об истинной сенсибилизации пациентки к пыльце березы. Одновременно обнаружен повышенный уровень sIgE к главным аллергенам тимофеевки Phl p1 и Phl p5 (5,56 ЕдА/мл) и главному аллергену полыни nArt v1 (6,03 ЕдА/мл). Кроме того, выявлены sIgE к минорным белкам, ответственным за перекрестные аллергические реакции, rBet v2, rBet v4, rPhl p7 и rPhl p12.

Таким образом, результатами дополнительного обследования подтверждена истинная сенсибилизация к березе, тимофеевке, полыни. Исходя из данных анамнеза, клинических проявлений и результатов дополнительного обследования (компонентной молекулярной аллергодиагностики), принято решение в течение первого года провести сублингвальную иммунотерапию препаратом Сталораль «Аллерген пыльцы березы» (Stallergenes, Франция). Выбор основан на таких характеристиках, как максимальная выраженность симптомов в весеннее время, связь симптомов пищевой аллергии с перекрестной реакцией на Bet v1. Безусловно, впоследствии (после года лечения) необходимо оценить эффективность и переносимость сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ) препаратом Сталораль «Аллерген пыльцы березы». Если симптомы сохраняются в летнее время, к терапии целесообразно добавить подъязычные таблетки ОРАЛЕЙР, в состав которых входит экстракт аллергена из смеси пыльцы пяти трав (ежа сборная, колосок душистый обыкновенный, плевел многолетний, мятлик луговой, тимофеевка луговая).

Следовательно, если проведенное специфическое кожное тестирование цельными аллергенными экстрактами из натуральных источников не позволяет точно диагностировать сенсибилизацию у больного с длительными (с мая по сентябрь) симптомами поллиноза, целесообразно прибегать к компонентной молекулярной аллергодиагностике. В этом случае аллерголог-иммунолог сможет определить «виновный» или истинный аллерген и назначить полисенсибилизированному пациенту адекватную АСИТ.

Единственным уникальным методом, влияющим на естественное течение болезни и способствующим сохранению длительного эффекта после прекращения лечения, является АСИТ [4]. На фоне АСИТ наблюдаются следующие эффекты:

• ранние (уменьшение симптомов и потребности в лекарственных препаратах);
• постепенно наступающие (уменьшение симптомов и потребности в лекарственных препаратах, уменьшение гиперреактивности и поздней фазы ответа);
• персистирующие (долговременное снижение выраженности симптомов и потребности в лекарственных препаратах, долговременное уменьшение гиперреактивности и поздней фазы ответа).

Установлено, что АСИТ оказывает профилактический эффект (предупреждение новой сенсибилизации и обострения болезни, трансформации течения болезни – от ринита к бронхиальной астме) и является единственным методом антигенспецифической иммуномодуляции [5].

Многолетний опыт проведения АСИТ в России при аллергии подтвердил его высокую эффективность [6]. Подкожный способ введения аллергенов считается классическим золотым стандартом АСИТ. Задача аллерголога-иммунолога – в максимально ранние сроки диагностировать заболевание, выявить причинно-значимый аллерген и назначить адекватное лечение.

Клинический случай 2

Пациент С., возраст 16 лет. Анамнез: с трехлетнего возраста отмечались проявления атопического дерматита в области шеи, лица, конечностей. С 2006 г. ежегодно переносит острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) до восьми раз в год с длительным (до двух-трех месяцев) кашлем (малопродуктивным, периодически приступообразным в дневные и ночные часы), заложенностью носа. Пациента беспокоят изжога, рвота после употребления картофеля и сырой моркови. В амбулаторной медицинской карте зафиксированы три эпизода ложного крупа. Больной многократно получал курсы антибиотикотерапии, отхаркивающие средства, Беродуал, иммунотерапевтические препараты. С девяти лет ежегодно в весенний период (май) усиливается заложенность носа, появляются слезотечение и кашель разной степени выраженности. Последние три года в этот же период (в апреле – мае) на фоне ОРВИ периодически возникали приступы затрудненного дыхания, которые были купированы бригадой скорой помощи. В декабре 2014 г. после консультации гастроэнтеролога была проведена эзофагогастродуоденоскопия. Выявлены гастроэзофагеальный рефлюкс, умеренно выраженный распространенный гастрит, выраженный дуоденит. Назначено соответствующее лечение. Осмотр оториноларинголога: подозрение на аллергический ринит. В декабре 2014 г. по месту жительства были проведены специфическое аллергообследование, скарификационные кожные пробы: тест-контроль (-), гистамин (++), домашняя пыль № 315 (+++), шерсть собаки (-), смесь пыльцы деревьев (++++), смесь пыльцы злаковых (+) и сорных трав (-). Пациент принимал пероральные антигистаминные препараты, ИГКС периодически. С января 2015 г. участились простудные заболевания, кашель стал постоянным, приступы затрудненного дыхания начали беспокоить один-два раза в месяц. Осмотр аллергологом-иммунологом в январе 2016 г.: кожа конечностей сухая, периферические лимфатические узлы – нижнечелюстные 1,5 см с обеих сторон, мягкие подвижные, безболезненные. Носовое дыхание затруднено с обеих сторон. Над легкими жесткое дыхание, при форсированном выдохе по всем полям сухие хрипы. ЧДД – 16 в минуту, частота сердечных сокращений (ЧСС) – 88 в минуту. Тоны сердца ясные. Живот мягкий, безболезненный. Результаты исследования периферической крови: высокая эозинофилия – 11%, уровень общего IgE повышен в пять раз. Анализ крови на IgG, IgM, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Pneumocystis carinii – титры 1:32 ниже диагностического уровня.

Результаты исследования от 14 декабря 2015 г.:

• рентгеноскопия органов грудной клетки: без патологических изменений;
• электрокардиограмма: синусовая аритмия, неполная блокада правой ножки пучка Гиса;
• рентгеноскопия пищевода и желудка с барием: недостаточность кардиального отдела пищевода, гастроэзофагеальный рефлюкс 1-й степени;
• скарификационные кожные пробы: очень высокая степень сенсибилизации к пыльце березы, лещины, ольхи, высокая степень сенсибилизации к аллергенам домашней пыли и клеща Dermatophagoides pteronyssinus, очень высокая степень сенсибилизации к картофелю, моркови;
• спирометрия: форсированная жизненная емкость легких – 78%, ОФВ₁ – 82%, индекс Тиффно – 99,40, пиковая скорость выдоха – 80%, МОС₅ – 87%, МОС₅₀ – 83%, МОС₇₅ – 76%;
• бронходилатационный тест с бета-2-агонистом (Вентолин 400 мкг) положительный – прирост ОФВ₁ 13% и более 200 мл.

Диагноз: бронхиальная астма, атопическая форма, впервые выявленная; аллергический ринит, легкое персистирующее течение; аллергический конъюнктивит, фаза ремиссии; сенсибилизация к бытовым и пыльцевым (пыльца деревьев) аллергенам; перекрестная пищевая аллергия (картофель, морковь) с гастроинтестинальным синдромом; атопический дерматит конечностей, ремиссия; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с эзофагитом; недостаточность кардии желудка; хронический гастродуоденит.

Рекомендовано поддерживать гипоаллергенные условия в быту и соблюдать диету с исключением картофеля и моркови. Назначены ингаляции будесонида 200 мкг по одному вдоху два раза в день (после ингаляции полоскать горло), сальбутамол 100 мкг по два вдоха ситуационно, спрей мометазона фуроата 50 мкг по две инсуффляции в каждую ноздрю один раз в день в течение всего сезона пыления, для контроля за глазными симптомами топические антигистаминные препараты (азеластин, олопатадин), лоратадин 10 мг по одной таблетке при контакте с причинно-значимыми аллергенами, омепразол 20 мг два раза в день три недели, Мотилиум 10 мг три раза в день за 15 минут до еды две недели, ведение дневника пикфлоуметрии и дыхательная гимнастика. На фоне проводимой терапии и рекомендованной элиминационной диеты состояние пациента стабилизировалось. С 18 декабря 2015 г. начат курс АСИТ инъекционным подкожным методом (подкожная иммунотерапия, ПКИТ) аллергенами пыльцы деревьев (Фосталь®, Stallergenes, Франция). На первом этапе препарат вводили один раз в неделю. Стартовая доза составила 0,01 ИР 0,1 мл. Переносимость иммунотерапии во время вводного периода была удовлетворительная, побочных эффектов не зафиксировано. Однако в начальном периоде пациент дважды перенес ОРВИ легкой степени. Курс АСИТ пришлось приостановить на неделю. После этого повторили введение препарата в предыдущей дозе и продолжили фазу набора дозы. Местная реакция отмечалась на введение раствора аллергена в концентрации 1,0 ИР/мл 0,8 мл в виде инфильтрата, гиперемии и зуда в месте инъекции. Применялись таблетированные формы антигистаминных препаратов второго поколения с положительным эффектом. Дозу аллергена повторили и продолжили терапию. В весенний период вводили дозу 10 ИР 0,2–0,4 мл один раз в шесть недель. После первого года ПКИТ пациент отмечал положительную динамику течения заболевания в виде уменьшения заложенности носа, слезотечения, купирования приступов удушья. Кроме того, в сезон пыления отсутствовала потребность в бронхолитических препаратах и ИГКС, снижалась потребность в антигистаминных препаратах. Улучшились показатели функции внешнего дыхания (результаты от 28 сентября 2016 г.): функциональная жизненная емкость легких – 93%, ОФВ₁ – 90%, индекс Тиффно – 99,80, МОС₂₅ – 107%, МОС₅₀ – 99%, МОС₇₅ – 98%). Поддерживающий этап ПКИТ продолжается. За период наблюдения (с декабря 2015 по декабрь 2017 г.) у пациента зарегистрированы только два эпизода ОРВИ.

Таким образом, правильно поставленный диагноз, адекватная фармакотерапия, специфическая иммунотерапия причинно-значимым аллергеном – необходимые условия для предотвращения прогрессирования атопического заболевания и улучшения качества жизни пациента с аллергопатологией.

Приведенный пример наглядно демонстрирует, как атопическое заболевание, не выявленное своевременно, повлияло на качество жизни, частоту острых респираторных вирусных заболеваний и в конечном итоге привело к формированию бронхиальной астмы. Вместе с тем назначенное врачом аллергологом-иммунологом лечение (ПКИТ) уже в первый год способствовало клинической ремиссии болезни.

Клинический случай 3

Пациентка А., 28 лет. Жалобы на заложенность носа, водянистые выделения из носа, чихание, слезотечение, редкий сухой кашель при контакте с домашней пылью, в весенне-летний период (март – июнь), першение в горле и зуд во рту при употреблении яблок, персиков, орехов. Анамнез: с детского возраста имеют место слезотечение, заложенность носа, зуд в носу, чихание при контакте с домашней пылью, домашними животными. В течение последних десяти лет беспокоят заложенность носа и ринорея (с марта по июнь), присоединившиеся в последние пять лет симптомы орального аллергического синдрома на косточковые и орехи. Больная самостоятельно принимает антигистаминные препараты, эпизодически сосудосуживающие капли в нос.

Осмотр специалиста: сухость кожных покровов, заеды. Дыхание через нос затруднено с обеих сторон. Дыхание в легких с жестковатым оттенком, хрипы не выслушиваются. ЧДД – 16 в минуту. Сатурация кислорода – 98%. Тоны сердца звучные, ритмичные. ЧСС – 70 ударов в минуту; артериальное давление – 110/85 мм рт. ст. Язык влажный, с белым налетом у корня. Результаты обследования от 20 декабря 2016 г.: общий и биохимический анализ крови – без патологических изменений, анализ крови на гормоны щитовидной железы – в пределах нормальных значений. В результате кожного тестирования выявлены резко положительные пробы с аллергенами березы, лещины, ольхи и дуба, а также положительные пробы с аллергенами клещей домашней пыли D. pteronyssinus и D. farina. Рентгеноскопия органов грудной клетки от 20 декабря 2016 г. – без патологических изменений. Спирометрия: нарушений бронхиальной проходимости не выявлено, ОФВ₁ – 92%. Бронходилатационный тест с бета-2-агонистом (Вентолин 400 мкг) отрицательный. Диагноз: аллергический ринит, персистирующее течение; аллергический конъюнктивит, фаза ремиссии; сенсибилизация к бытовым (домашней пыли, клещам домашней пыли D. pteronyssinus и D. farina) и пыльцевым (пыльца деревьев) аллергенам; перекрестная пищевая аллергия к косточковым и орехам с клиническими проявлениями орального синдрома. Пациентке рекомендованы поддержание гипоаллергенного быта, соблюдение элиминационной диеты. С 16 января 2017 г. начата СЛИТ (Сталораль® «Аллерген пыльцы березы»). На начальном этапе терапию переносила хорошо, но на пяти нажатиях 300 ИР у пациентки повышалась температура тела до 37,5 °C, появлялись першение в горле, заложенность носа. Эти явления сначала расценивались как ОРВИ, и курс СЛИТ был приостановлен на две недели. При осмотре в момент проявления указанных симптомов слизистая дужек была немного гиперемирована, носовое дыхание затруднено с обеих сторон, дыхание в легких с жестковатым оттенком, хрипы не выслушивались. Общий анализ крови – без патологических изменений. Лечение возобновили через две недели с одного нажатия 300 ИР – той концентрации, при которой лечение было приостановлено, затем продолжили набор дозы. 14 февраля 2017 г. на дозе пять нажатий 300 ИР у пациентки возобновился гриппоподобный синдром, который уже расценивался как нежелательное побочное явление СЛИТ. В связи с развившейся реакцией СЛИТ приостановили на 48 часов. После нормализации самочувствия СЛИТ была продолжена, доза снижена до одного нажатия 300 ИР на фоне антигистаминных препаратов второго поколения. Дозу четыре нажатия 300 ИР повторяли в течение трех дней, затем перешли на пять нажатий. Побочных реакций у пациентки не отмечалось. Поддерживающая терапия в сезон пыления для данной пациентки предусматривала дозу не более четырех нажатий. В сезон пыления у пациентки уменьшились симптомы (заложенность носа, слезотечение), а также снизилась потребность в применении ИГКС и антигистаминных препаратов.

В рассмотренном клиническом случае у пациентки возникла побочная реакция, которую распознали не сразу. Но благодаря адекватной тактике врача аллерголога-иммунолога лечение было продолжено.

Тактика лечения при развитии побочных реакций

Врачи аллергологи-иммунологи в обычной практике при проведении АСИТ любым методом сталкиваются с побочными реакциями. О риске их развития должен быть информирован каждый пациент, начинающий лечение.

Высокий профиль безопасности – одно из преимуществ СЛИТ. Этот метод специфического лечения применяется уже более 20 лет. Нежелательные побочные эффекты могут быть местными и системными. Иногда применение смеси аллергенов отрицательно влияет на безопасность лечения. Нарушение протокола лечения, длительные перерывы в приеме аллергенов, передозировка, интенсивные протоколы лечения – наиболее частые причины развития системных побочных реакций [7].

При проведении АСИТ любым методом необходимо соблюдать гипоаллергенную диету, исключать из рациона продукты, характеризующиеся перекрестными аллергенными свойствами с пыльцевыми аллергенами, у лиц, имеющих сенсибилизацию к ним. Острые инфекции, обострение сопутствующих заболеваний, обострение бронхиальной астмы, стресс, интенсивные физические нагрузки – факторы риска тяжелых системных реакций. Повреждение слизистой оболочки полости рта, гингивиты, стоматиты, глосситы, хирургические вмешательства в полости рта, экстракция зубов приводят к нарушению всасывания и трансформации аллергена.

В профилактике побочных реакций особенно важна роль врача. Понимание характера заболевания, его тяжести, выявление полного спектра сенсибилизации, выбор оптимального метода лечения для конкретного больного – залог успешного и безопасного лечения. При легких или умеренно выраженных местных реакциях, появившихся впервые и разрешившихся самостоятельно, можно продолжать лечение без изменения. Не исключен возврат к предыдущей дозе с ее постепенным наращиванием. При легких или умеренных системных реакциях необходимо прервать прием препарата на 48 часов. Впоследствии, если состояние нормализуется, можно возобновить применение препарата, сократив дозу в два раза по сравнению с последней принятой дозой. Для купирования таких реакций применяют антигистаминные препараты, бета-2-агонисты, ГКС (перорально, парентерально). При сильных местных реакциях, выраженных системных реакциях лечение прекращают до улучшения состояния, тщательно анализируют причины появления реакций. Лечение возобновляют с осторожностью на фоне базисной фармакотерапии. Только в редких тяжелых случаях побочных реакций требуется отмена АСИТ.

Установлено, что наиболее частые нежелательные явления в группе больных, получающих СЛИТ, – локальные реакции (отек языка, зуд и отек в ротовой полости, глоссит, хейлит, боль в животе), преимущественно легкого характера, не требующие отмены СЛИТ [8, 9].

Заключение

В настоящее время у врача аллерголога-иммунолога имеется большой выбор как диагностических, так и лечебных методов ведения пациента с аллергическими заболеваниями. За короткий период компонентная молекулярная диагностика заняла свою нишу в диагностическом алгоритме аллерголога. В аллергологии АСИТ остается ведущим методом лечения. Только специфическая иммунотерапия способна остановить дальнейшее развитие и прогрессирование заболевания. Подтверждение тому – практический опыт аллергологов-иммунологов.

При правильной и своевременной диагностике аллергического заболевания, выявлении полного спектра аллергенов, к которым сенсибилизирован пациент, соблюдении четких показаний к применению, учете всех сопутствующих заболеваний, грамотном ведении пациента АСИТ будет успешной.

В случае развития побочных реакций на фоне АСИТ необходимо строго следовать протоколу в соответствии с инструкцией к лечебному аллергену, соблюдать кратность применения препарата, корректировать его дозу в зависимости от переносимости лечения и общего состояния пациента.