количество статей
5189
Загрузка...
Практика

Успешное применение комбинации иммунотерапии пембролизумабом и химиотерапии препаратом платины и пеметрекседом в качестве первой линии у пациента с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого

С.С. Сидорова
Д.Ю. Юкальчук
Д.М. Пономаренко
Д.А. Богомолов
И.Д. Климова
Е.В. Середкин
Иркутский областной онкологический диспансер
Адрес для переписки: Светлана Сергеевна Сидорова, s_koninina@mail.ru
Для цитирования: Сидорова С.С., Юкальчук Д.Ю., Пономаренко Д.М. и др. Успешное применение комбинации иммунотерапии пембролизумабом и химиотерапии препаратом платины и пеметрекседом в качестве первой линии у пациента с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого // Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. № 33. С. 24–28.
DOI 10.33978/2307-3586-2020-16-33-24-28
Эффективная фармакотерапия. 2020.Том 16. № 33. Онкология, гематология и радиология
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Английский вариант
  • Комментарии
В статье представлен случай успешного применения комбинации пембролизумаба с пеметрекседом и цисплатином в первой линии терапии у пациента с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак легкого, PD-1, PD-L1, биопсия, бифуркации трахеи, лимфоузел, пембролизумаб
В статье представлен случай успешного применения комбинации пембролизумаба с пеметрекседом и цисплатином в первой линии терапии у пациента с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.
Рис. 1. В корне правого легкого образование неправильной формы
Рис. 1. В корне правого легкого образование неправильной формы
Рис. 2. В S6 еще два образования, аналогичные  по структуре и накоплению контраста, 31 и 13 мм
Рис. 2. В S6 еще два образования, аналогичные по структуре и накоплению контраста, 31 и 13 мм
Рис. 3. Передний паратрахеальный лимфоузел увеличен до 20 мм
Рис. 3. Передний паратрахеальный лимфоузел увеличен до 20 мм
Рис. 4. Регресс метастатического образования в S6 правого легкого
Рис. 4. Регресс метастатического образования в S6 правого легкого
Рис. 5. Стойкий частичный ответ
Рис. 5. Стойкий частичный ответ

Введение

По заболеваемости рак легкого занимает первое место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности – первое место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В 2019 г. выявлено 49 145 случаев рака легкого, в Сибирском федеральном округе – 7020, Иркутской области – 991 новый случай. В большинстве случаев заболевание диагностировано на III–IV стадии. В Иркутской области у 50,4% пациентов рак легкого обнаружен на IV стадии. Практически половина таких больных умирает в течение первого года [1, 2].

До 80% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) не имеют драйверных мутаций. До недавнего времени основным методом лечения именно этой группы пациентов оставалась химиотерапия. Но частота объективного ответа на нее в первой линии не превышает 30%, а медиана общей выживаемости (ОВ), по разным данным, не превышает одного года. Кроме того, химиотерапия сопровождается развитием множества побочных эффектов, что в ряде случаев приводит к нарушению сроков лечения или досрочному завершению терапии и, как следствие, ухудшению прогноза заболевания [3, 4].

Появление в клинической практике ингибиторов контрольных точек иммунитета стало настоящим прорывом в лечении больных метастатическим НМРЛ. В основе механизма действия этих препаратов лежит блокирование взаимодействия рецептора программируемой клеточной гибели PD-1 на мембране активированных T-лимфоцитов и лигандов программируемой клеточной гибели PD-L1/PD-L2 на опухолевых клетках. Высокая экспрессия PD-L1/PD-L2 используется опухолью для блокирования иммунного ответа [5]. Монотерапия пембролизумабом в случае высокой экспрессии PD-L1 (не менее 50%) сегодня является традиционной опцией выбора и позволяет достигать 23% трехлетней безрецидивной выживаемости и 32% пятилетней ОВ у больных метастатическим НМРЛ [6]. Тем не менее высокая экспрессия PD-L1 ограничивает контингент больных, которым показана монотерапия пембролизумабом. Решением проблемы селективности моноиммунотерапии стало использование комбинированных режимов химиоиммунотерапии. Эффективность одной из таких комбинаций оценивали в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании фазы III KEYNOTE-189. Преимущество от включения пембролизумаба в схему лечения отмечалось во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, статуса по шкале ECOG, курения, наличия метастазов в головном мозге, используемого производного платины, а также экспрессии PD-L1 [7].

Клинический случай

Пациент А., 60 лет, инженер, профессиональные вредности отсутствуют. Курение в течение 40 лет по одной пачке сигарет в день. В феврале 2019 г. появились непродуктивный кашель, одышка при физической нагрузке, постепенное снижение маcсы тела. За медицинской помощью обратился в августе 2019 г. после обнаружения прожилок крови в мокроте. В лечебно-профилактическом учреждении по месту жительства выявлена опухоль легкого. Пациента направили в Иркутский областной онкологический диспансер (ИООД).

На момент обращения больной отмечал общую слабость, утомляемость, потливость, непродуктивный кашель в течение дня, одышку при подъеме на второй этаж. Состояние по шкале ECOG – 1 балл, по шкале Карновского – 90%. В ИООД проведено комплексное обследование.

Данные мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ): в корне правого легкого образование неправильной формы (рис. 1) до 58 мм в диаметре с неровными бугристыми нечеткими контурами, солидной структуры, интенсивно и неоднородно накапливающее контраст. Полностью обтурирован среднедолевой бронх, деформирован и сдавлен просвет дистального отдела главного бронха. Сдавлена дистальная часть ствола правой легочной артерии в толще образования. В S6 еще два образования, аналогичные по структуре и накоплению контраста, размерами 31 и 13 мм (рис. 2). Увеличен передний паратрахеальный лимфоузел до 20 мм (рис. 3). В проекции левого надпочечника забрюшинно определяется образование в виде эллипсоида с неровными, нечеткими контурами с неоднородной, мягкотканной структурой размерами 124 × 93 × 160 мм.

По данным эндоскопического исследования, промежуточный бронх правого легкого стенозирован инфильтрирующей опухолью, распространяющейся на устье верхнедолевого бронха и правый главный бронх с верхней границей на расстоянии менее 1 см от карины бифуркации трахеи. Выполнена биопсия опухоли в промежуточном бронхе правого легкого. При микроскопическом исследовании – фрагменты слизистой бронхиального типа с инфильтративным ростом немелкоклеточной карциномы. Активирующих мутаций EGFR, ALK, ROS1 в опухоли не обнаружено.

По результатам иммуногистохимического исследования с использованием антител PD-L1 клон DAKO 22C3, было выявлено до 30% окрашенных опухолевых клеток.

На основании данных обследования установлен диагноз: рак правого легкого, Т3N2М1б, стадия IV. Метастатическое поражение левого надпочечника. На консилиуме ИООД было принято решение о назначении больному пембролизумаба в комбинации с цисплатином и пеметрекседом, в соответствии с клиническими рекомендациями Ассоциации онкологов России, с оценкой эффекта после четырех циклов.

Больной перенес лечение удовлетворительно. Нежелательных явлений 3–4-й степени по СТС АЕ не зафиксировано. Клинически достигнута положительная динамика, полностью купирована одышка, прекратился кашель.

По данным контрольной МСКТ после четырех циклов терапии, достигнут частичный ответ опухоли с уменьшением размеров до 42%. Кроме того, отмечались уменьшение размеров опухоли в корне правого легкого, регресс метастатического образования в S6 правого легкого (рис. 4), уменьшение размеров метастаза нижнего правого паратрахеального лимфоузла до 10 мм (-7 мм). Средняя доля правого легкого расправилась. Размеры опухоли левого надпочечника уменьшились до 85 мм в наибольшем измерении.

В настоящее время продолжается терапия по схеме: пембролизумаб 200 мг в первый день, пеметрексед 500 мг/м² в первый день, цикл – 21 день. Выполнено 18 введений. Клинически и рентгенологически достигнут стойкий частичный ответ (рис. 5).

Контрольная МСКТ (август 2020 г., спустя год от начала лечения) показала положительную динамику. Уменьшились размеры опухоли в корне правого легкого, а также размеры опухоли левого надпочечника – до 61 мм в наибольшем измерении (-24 мм).

Состояние пациента по ECOG – 0 баллов. Нежелательных явлений не зарегистрировано.

Таким образом, у пожилого больного на фоне длительного приема пембролизумаба в комбинации с химиотерапией наблюдалось прогредиентное уменьшение размеров опухолевых образований. Терапия не прерывалась в связи с нежелательными явлениями, и лечение протекает на фоне сохранения высокого уровня качества жизни пациента.

Обсуждение

Длительное время стандартом лекарственной терапии первой линии больных метастатическим НМРЛ, кроме случаев с наличием активирующих мутаций (EGFR, ALK, ROS1), считались платиносодержащие режимы, характеризующиеся низкой эффективностью: медиана ОВ – в пределах 8–13 месяцев, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) – 4–7 месяцев [8, 9].

Иммунотерапия представляет собой принципиально новый подход к лечению больных раком легкого, позволяющий значительно увеличить показатели выживаемости при диссеминированном НМРЛ. Регистрация пембролизумаба в качестве стандарта лечения позволила расширить возможности терапии пациентов с распространенным НМРЛ [10–13].

Первым исследованием, в котором была продемонстрирована эффективность пембролизумаба в монотерапии у больных НМРЛ, стало исследование фазы I KEYNOTE-001 [14] с участием более тысячи больных метастатической меланомой и НМРЛ. Это исследование до сегодняшнего дня остается самым большим исследованием фазы I в истории онкологии. Результаты исследования продемонстрировали очевидное предиктивное значение PD-L1, уровень экспрессии которого на мембране опухолевых клеток положительно коррелировал с вероятностью ответа на иммунотерапию как в первой, так и в последующих линиях. Однако результаты, полученные в исследовании фазы I, требовали подтверждения. В исследовании фазы III KEYNOTE-024, в котором участвовали 305 пациентов, пембролизумаб продемонстрировал значительное преимущество перед стандартной химиотерапией у пациентов с ранее не леченным метастатическим НМРЛ с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (≥ 50%). В настоящее время доступны данные за пятилетний период наблюдения [15]. Согласно обновленным результатам, пятилетняя ОВ в группе пембролизумаба составила 31,9%, статистически значимо превысив выживаемость в контрольной группе. Трехлетняя ВБП достигла 22,8 и 4,1% соответственно. При этом 39 из 154 пациентов группы пембролизумаба завершили двухлетний курс терапии, предусмотренный дизайном исследования, а 31 пациент жив в течение трех лет после окончания терапии без последующего лечения.

Регистрация в 2019 г. еще одного монотерапевтического режима пембролизумаба при положительной экспрессии PD-L1 (не менее 1%) расширила возможности иммунотерапии, в частности, у больных, которым противопоказана химиотерапия [16]. Необходимо отметить, что при низкой экспрессии PD-L1 1–49% монотерапия не обеспечивает такого выраженного эффекта, как в комбинации с химиотерапией, и может использоваться только как исключительная опция. В нашем клиническом случае выбор в пользу комбинированной химиоиммунотерапии у больного с низкой положительной экспрессией PD-L1 был обусловлен распространенностью заболевания и соматическим состоянием пациента, тяжесть которого объяснялась основным заболеванием, а не сопутствующей патологией.

Вместе с тем не всем больным пембролизумаб показан в монорежиме, поскольку высокая экспрессия PD-L1 наблюдается не более чем у 25% пациентов. Для большинства больных метастатическим НМРЛ доступна опция комбинированной химиоиммунотерапии. В частности, эффективность комбинированного режима (пембролизумаб или плацебо в комбинации с пеметрекседом и препаратами платины в первой линии терапии неплоскоклеточного НМРЛ) оценивали в многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании фазы III KEYNOTE-189 [7, 17].

В исследование было включено 616 пациентов независимо от уровня экспрессии PD-L1. Больные получали четыре цикла пембролизумаба в фиксированной дозе 200 мг либо плацебо в комбинации с препаратом платины (цисплатином или карбоплатином) и пеметрекседом каждые три недели с последующей терапией пембролизумабом либо плацебо (в течение двух лет либо до прогрессирования/развития неприемлемой токсичности). При прогрессировании разрешался кроссовер, и пациенты контрольной группы переходили на монотерапию пембролизумабом во второй линии. При медиане времени наблюдения 23,1 месяца медиана ОВ в группе пембролизумаба и химиотерапии не была достигнута. В группе химиотерапии медиана ОВ составила 22 месяца, а двухлетняя ОВ независимо от уровня экспрессии PD-L1 – 45,5% [18].

В данном клиническом наблюдении больной без признаков прогрессирования получает соответствующее лечение уже в течение года, и этот опыт подтверждает эффективность терапии, полученную в исследовании: одногодичная ВБП независимо от PD-L1 – 20,5%. В то же время в контрольной группе прогрессирование в течение года отмечалось у 98,5% больных. Важно также, что выбор комбинированной химиоиммунотерапии в первой линии обоснован результатами анализа ВБП2 – показателя, характеризующего время до повторного прогрессирования заболевания при последовательном назначении двух линий терапии. Результаты ВБП2, продемонстрированные в исследовании KEYNOTE-189, крайне актуальны и, на наш взгляд, показательны для данного больного, поскольку позитивный уровень экспрессии PD-L1 позволил бы назначить пембролизумаб во второй линии терапии, ограничившись в первой линии стандартной схемой на основе платиносодержащих агентов. Подобный сценарий был предусмотрен в KEYNOTE-189 в силу возможности кроссовера, частота которого (с учетом больных, получавших иммунотерапию во второй линии вне исследования) составила 53,9%.

Двухлетняя ВБП2 в группе пембролизумаба достигла 38,4% и в два с половиной раза превысила аналогичный показатель в контрольной группе (не более 14%). Подобные статистически значимые отличия (относительный риск (ОР) 0,49; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,4–0,59), безусловно, свидетельствуют в пользу выбора наиболее эффективной схемы терапии в первой линии.

Несмотря на достаточно высокую частоту нежелательных явлений 3–4-й степени как в исследуемой, так и в контрольной группе (71,9 и 66,8% соответственно), в данном клиническом наблюдении не зарегистрировано нежелательных явлений, равно как и эпизодов прерывания терапии.

Результаты исследований иммунотерапии больных метастатическим НМРЛ свидетельствуют о значительном увеличении продолжительности жизни пациентов, ранее считавшихся инкурабельными. В связи с этим принципиальное значение приобретает вопрос сохранения качества жизни на фоне лечения. Согласно данным опросников качества жизни больных в KEYNOTE-189, медиана времени до ухудшения таких симптомов заболевания, как кашель, боль в груди или одышка, не была достигнута (95% ДИ 10,2 месяца – НД) в группе пембролизумаба и составила семь месяцев в группе плацебо (ОР 0,81; 95% ДИ 0,60–1,09; p = 0,16), хотя эти отличия не были статистически значимы [16]. В данном клиническом наблюдении у больного с первоначальным соматическим статусом 1 по шкале ECOG отмечалось улучшение общего состояния до ECOG 0.

Заключение

С началом эры иммунотерапии в современной онкологии расширились возможности лечения пациентов с НМРЛ. Иммунотерапия пембролизумабом обеспечивает адекватный выбор режима терапии в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 либо в пользу монотерапии, либо в пользу комбинации с химиотерапевтическими агентами. Результаты клинических исследований и собственный опыт позволяют рекомендовать наиболее эффективные терапевтические режимы в первой линии больным метастатическим раком легкого, что обеспечивает не только длительный терапевтический эффект, но и высокое качество их жизни.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак легкого, PD-1, PD-L1, биопсия, бифуркации трахеи, лимфоузел, пембролизумаб

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.
2. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019.
3. Reck M., Rodrlguez-Abreu D., Robinson A.G. et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. № 19. P. 1823–1833.
4. Herbst R.S., Gandara D.R., Hirsch F.R. et al. Lung master protocol (Lung-MAP) – a biomarker-driven protocol for accelerating development of therapies for squamous cell lung cancer: SWOG S1400 // Clin. Cancer Res. 2015. Vol. 21. № 7. P. 1514–1524.
5. Саранцева К.А., Лактионова Л.В., Реутова Е.В. и др. Иммунология: формирование иммунного ответа как ведущего фактора противоопухолевой защиты // Злокачественные опухоли. 2016. № 2. С. 5–13.
6. Brahmer J.R., Rodriguez-Abreu D., Robinson A.G. et al. KEYNOTE-024 5-year OS update: first-line (1L) pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) in patients (pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50% // Ann. Oncol. 2020. Vol. 31. Suppl. 4. P. S1142–S1215.
7. Gandhi L., Rodrfguez-Abreu D., Gadgeel S. et al. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378. № 22. P. 2078–2092.
8. Родионов Е.О., Миллер С.В., Тузиков С.А. и др. Иммунотерапия рецидивного немелкоклеточного рака легкого в первой линии // Медицинский совет. 2019. № 19. С. 132–136.
9. Schiller J.H., Harrington D., Belani C.P. et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. № 2. P. 92–98.
10. Garon E.B., Rizvi N.A., Hui R. et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. № 21. P. 2018–2028.
11. Herbst R.S., Baas P., Kim D.W. et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial // Lancet. 2016. Vol. 387. № 10027. P. 1540–1550.
12. Болотина Л.В., Каприн А.Д. Иммуноонкология: новые горизонты лекарственной терапии солидных опухолей // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2017. Т. 6. № 5. С. 74–80.
13. Chatterjee M., Turner D.C., Felip E. et al. Systematic evaluation of pembrolizumab dosing in patients with advanced non-small-cell lung cancer // Ann. Oncol. 2016. Vol. 27. № 7. P. 1291–1298.
14. Leighl N.B., Hellmann M.D., Hui R. et al. Pembrolizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-001): 3-year results from an open-label, phase 1 study // Lancet Resp. Med. 2019. Vol. 7. № 4. P. 347–357.
15. Reck M., Rodriguez-Abreu D., Robinson A. et al. Updated analysis of KEYNOTE-024: pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score of 50% orgreater // J. Clin. Oncol. 2019. Vol. 37. № 7. P. 537–546.
16. Mok T.S.K., Kudaba I., Kowalski D.M. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial // Lancet. 2019. Vol. 393. № 10183. P. 1819–1830.
17. Garassino M.C., Gadgeel S., Esteban E. et al. Patient-reported outcomes following pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum in patients with previously untreated, metastatic, non-squamous non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-189): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Oncol. 2020. Vol. 21. № 3. P. 387–397.
18. Gadgeel S., Rodríguez-Abreu D., Speranz G. et al. Updated analysis from KEYNOTE-189: pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum for previously untreated metastatic nonsquamous non-small-cell lung cancer // J. Clin. Oncol. 2020. Vol. 38. № 14. P. 1505–1517.
Successful Use of the Combination of Immunotherapy with Pembrolizumab and Chemotherapy with Platinum and Pemetrexed as the First Line in a Patient with Metastatic Non-Squamous Cell Non-Small Cell Lung Cancer 

S.S. Sidorova, D.Yu. Yukalchuk, D.M. Ponomarenko, D.A. Bogomolov, I.D. Klimova, Ye.V. Seredkin 

Irkutsk Regional Oncological Dispensary 

Contact person: Svetlana S. Sidorova, s_koninina@mail.ru

The article presents the case of successful use of the combination of pembrolizumab with pemetrexed and cisplatin in first-line therapy in a patient with metastatic non-squamous cell non-small cell lung cancer. 






ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео